Активатор для киллеров
Естественные Т-киллеры (invariant natural killer T cells, iNKT) – мощное оружие организма против инфекций и целого ряда заболеваний: рака, рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани. Поиск способов активации iNKT в перспективе направлен на разработку новых препаратов против неизлечимых на сегодняшний день болезней.
В предыдущих исследованиях на мышах было испытано несколько соединений, активирующих iNKT, но на клетки человека они не оказывали достаточного влияния.
Международная группа иммунологов, микробиологов и химиков под руководством профессора Эми Хоуэлл (Amy Howell) из Университета Коннектикута сообщила о новом соединении, свойства которого удовлетворяют запросам исследователей.
Речь идет о модифицированной версии лиганда KRN7000, синтезированного ранее, которая способна селективно активировать iNKT человека и за счет выработки специфического белка цитокина Th1 стимулировать противоопухолевый иммунитет.
В отличие от нового соединения, названного AH10-7, молекулы KRN7000 в культуре человеческих клеток повышали выработку одновременно про- и противовоспалительных цитокинов, и их противоречивое действие значительно ослабляло желаемый эффект.
Сравнение противоопухолевых свойств KRN7000 и AH10-7.
Здесь и ниже рисунки из статьи в журнале Cell Chemical Biology.
AH10-7 отличается от предшественников присоединением эфира гидрокоричной кислоты (hydrocinnamoyl ester), который сделал соединение более стабильным, и отсутствием сфингоидного основания, которое способствовало несогласнованному выбросу цитокинов. Такие изменения усилили эффективность всего молекулярного комплекса.
Подробный механизм взаимодействия AH10-7 и iNKT был отслежен с помощью методов рентгеноструктурного анализа.
Новый активатор iNKT был протестирован сначала на диких мышах, а затем на мышиных моделях, генетически модифицированных для имитации T-киллеров человека. В экспериментах на частично «очеловеченных» мышах новое соединение AH10-7 как минимум не уступало своему предшественнику KRN7000 в эффективности активации клеток iNKT.
Противопухолевый эффект активаторов iNKT. Верхний ряд – результат лечения меланомы диких мышей, нижний – генетически модифицированных «очеловеченных» мышей. Слева – контроль (без лечения); посередине – результат лечения KRN7000; справа – результат лечения AH10-7.
AH10-7 – результат многолетней работы, которая началась с компьютерного моделирования возможных взаимодействий молекул. Полученная информация составила серьезное подспорье для развития проекта. Сегодня авторы предоставляют всем интересующимся подробный протокол синтеза, чтобы они могли продолжить изучение и совершенствование AH10-7.
Статья D. Chennamadhavuni et al. Dual Modifications of α-Galactosylceramide Synergize to Promote Activation of Human Invariant Natural Killer T Cells and Stimulate Anti-tumor Immunity опубликована в журнале Cell Chemical Biology.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам UConn Today: New Compound Helps Activate Cancer-Fighting T Cells.