Антитела для диагностики и лечения ранних стадий болезни Альцгеймера
В нормальных условиях тау-протеин необходим для полноценного функционирования мозга. Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях этот белок не просто утрачивает способность выполнять свои функции, а трансформируется в злодея, разрушающего клетки мозга.
Применение антител, разработанных специалистами медицинского центра Бет Израэль, работающими под руководством Кунь Пин Лу (Kun Ping Lu) и Сяо Чжень Чжоу (Xiao Zhen Zhou), впервые предоставило возможность четкого разграничения между нормальной и патологически измененной формами тау-протеина. Более того, ученые установили, что в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера (наиболее распространенной причиной слабоумия) уже на ранних этапах заболевания регистрируется только патологическая изоформа этого белка.
В ткани здорового мозга тау-протеин участвует в сборке и стабилизации скелета из микротрубочек, обеспечивающего уникальную форму нейронов. Функционирование этого белка сопровождается прикреплением и откреплением от его молекулы фосфорных остатков. Фосфорные остатки встречаются в виде двух изоформ: транс-изоформы (прямой) и цис-изоформы (с).
Исследователям было известно, что аномальное фосфорилирование тау-протеина задействовано в патогенезе болезни Альцгеймера, а также то, что фермент Pin1 (пролилизомераза) в ряде животных моделей предотвращает развитие этого заболевания.
Они предположили, что при нормальном протекании процесса старения у здоровых людей фермент Pin1 возвращает прикрепляющиеся к тау-протеину цис-изомеры фосфорных остатков в нормальную транс-изоформу. Поэтому при снижении или отсутствии активности этого фермента происходит накопление аномальной изоформы тау-протеина, конечным результатом которого является развитие болезни Альцгеймера.
Для проверки этой гипотезы они разработали комплекс белковых фрагментов, сходных по форме с разными изоформами тау-протеина, и использовали их в качестве антигенов для формирования антител к транс- и цис-изоформам белка.
С помощью этих антител они проанализировали содержание тау-протеина в образцах ткани здорового мозга и мозга пациентов с разными стадиями болезни Альцгеймера. В результате не удалось выявить никаких изоформ тау-протеина в образцах ткани здорового мозга, тогда как для образцов ткани пациентов с ранними стадиями слабоумия (умеренными нарушениями познавательной функции) наблюдалось накопление цис-изомера этого белка. Более того, они установили, что прогрессирование заболевания в болезнь Альцгеймера сопровождается избирательным накоплением цис-изоформы белка в пораженных нейронах, локализующихся в регионах мозга, ответственных за память.
Последующие эксперименты показали, что транс-изоформа тау-протеина, также как и нефосфорилированный белок, обеспечивает формирование микротрубочек и устойчива к формированию тяжей. Для цис-изоформы белка, напротив, характерны противоположные качества.
При проведении заключительной серии экспериментов на клеточных культурах и животных моделях исследователи продемонстрировали, что повышение уровня фермента Pin1 может предотвращать накопление патологической формы тау-протеина, тогда как снижение его концентрации способствует формированию нейрофибриллярных тяжей и узлов.
Исследователи считают, что предлагаемый ими подход, основанный на введении антител, специфичных к аномальной изоформе тау-протеина, позволит разработать методы ранней диагностики и лечения болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродгенеративных заболеваний.
Статья Kazuhiro Nakamura et al. Proline Isomer-Specific Antibodies Reveal the Early Pathogenic Tau Conformation in Alzheimer's Disease опубликована в журнале Cell.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» по материалам Beth Israel Deaconess Medical Center:
Researchers develop novel antibodies to diagnose and treat Alzheimer's disease.
03.04.2012