Для прекрасных дам: лекарство от болезни Альцгеймера и ожирения
Только для женщин
Александра Брутер, Полит.ру
Исследуя потенциальное лекарство против болезни Альцгеймера, ученые из Атланты обнаружили (Chan et al., Activation of Muscular TrkB by its Small Molecular Agonist 7,8-Dihydroxyflavone Sex-Dependently Regulates Energy Metabolism in Diet-Induced Obese Mice), что оно помогает и от ожирения. Правда, только женщинам.
Нейротрофический фактор роста (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) был открыт и исследован как белок, управляющий ростом, развитием и поддержанием жизнедеятельности нейронов. С тех пор, как он был открыт, в разнообразных исследованиях была показана связь между BDNF и почти любыми болезнями и состояниями, связанными с нервной деятельностью: болезнью Альцгеймера, болезнью Хантигтона, синдромом Ретта, шизофренией, депрессией, анорексией и булимией.
Если дефицит одного белка вызывает такие серьезные последствия, кажется логичным попробовать давать его больным дополнительно и посмотреть, не выздоровеют ли они. Сам по себе белок BDNF, однако, не подходит на эту роль – он нестабилен, быстро деградирует в организме, и принимать бы его пришлось много, часто, да еще и в виде инъекций – потому что почти любые белки, попав в желудок, приравниваются к еде и частично расщепляются еще там. В частности, поэтому инсулин приходится вводить подкожно, а не принимать в виде таблеток.
Поэтому ученые стали искать другую молекулу, которая могла бы выполнять те же функции, что и BDNF. Как и многие ростовые факторы, BDNF – лиганд рецептора, находящегося на поверхности клеток, которые BDNF должен убедить расти. Один из рецепторов BDNF – рецептор TrkB. TrkB – не только рецептор, но и тирозинкиназа, фосфорилирующая сама себя.
Тирозинкиназы катализируют присоединение фосфатных остатков (фосфорилируют) к остаткам аминокислоты тирозина в белках. Как правило, это переводит белок из неактивной формы в активную. Такая регуляция обеспечивает более тонкую настройку, чем транскрипционная – белок можно активировать ровно в тот момент, когда сигнал поступил, а не ждать, пока РНК синтезируется, покинет ядро, попадет в рибосому, и белок синтезируется. Кроме того, активированный таким образом белок клетка может инактивировать, а не ждать пока он сам развалится и перестанет работать.
Тирозинкиназы – очень важные ферменты, поскольку регулируют рост и активность очень многих систем в организме. Например, рецепторы к инсулину – тоже тирозинкиназы. Со сбоями в их работе связано развитие онкологических заболеваний, многие опухолевые клетки на пути к успеху обзаводятся мутантной гиперактивной тирозинкиназой, и начинают расти особенно быстро. Поэтому ингибиторы тирозинкиназы часто предлагаются как противоопухолевые препараты (об ингибиторе тирозинкиназы как о лекарстве против лейкоза можно прочитать в очерке «Борьба с лейкозом на молекулярном уровне»). Онкологические заболевания связаны с избыточной и неконтролируемой пролиферацией клеток, но многие другие заболевания, особенно, настигающие людей старшего возраста, связаны с тем, что старые клетки гибнут быстро, а новые замещают их медленно или вовсе не замещают. В таком случае тирозинкиназы надо не ингибировать, а помогать им. К таким случаям и относится лекарство против болезней Альцгеймера, Хантингтона и т.п., имитирующее действие BDNF.
Оказалось, что можно подобрать более устойчивую чем BDNF молекулу, обладающую настолько похожей пространственной структурой, что TrkB рецептор не сможет их различить. Нужное вещество нашлось в природе, в листьях дерева Godmania aesculifolia, растущего в Центральной и Южной Америке. Это вещество – 7,8-дигидроксифлавон (7,8-Dihydroxyflavone, 7,8-DHF), его легко можно синтезировать искусственно. В экспериментах с животными оно показало неплохие результаты в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, инсультами, механическими повреждениями мозга, депрессиями и некоторыми другими болезнями нервной системы. Недавно начались его клинические испытания как лекарства против болезни Альцгеймера.
Еще раньше было замечено, что мыши, у которых отсутствуют или повреждены гены, кодирующие BDNF или TrkB, имеют склонность к перееданию и ожирению, а инъекции BDNF в мозг, наоборот, заставляют животных меньше есть и мешают им набирать вес. Всерьез, однако, это явление никто не исследовал из-за невозможности давать животным нужное количество BDNF. И вот теперь появился его заменитель – 7,8-DHF.
Рецепторы TrkB есть не только на поверхности клеток нервной системы, но и на поверхности мышечных клеток. Благодаря этому прием 7,8-DHF усиливал метаболизм в мышцах и расход энергии вообще. Самки мышей, принимавшие препарат, переносили богатую жирами диету, не толстея, у них не развивался диабет. У самцов, однако, наблюдались и ожирение, и свойственные диабету изменения метаболизма.
Открытым остается вопрос, почему этот эффект 7,8-DHF заметен только у самок (эффекты, связанные с нервной системой, присутствуют у обоих полов). Возможно, это связано с взаимным влиянием эстрогена и сигнального пути BDNF. Есть данные и в пользу того, что 7,8-DHF влияет на метаболизм эстрогена, а эстроген усиливает сигналы, передающиеся по этому пути.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
10.03.2015