Фаготерапия
Биолог Константин Мирошников об открытии бактериофагов, антибиотиках и перспективах фаготерапии
В 1917 году вышла статья Феликса Д’Эрелля, франко-канадского микробиолога, с момента которой мы отсчитываем само понятие бактериофагии, то есть открытие вирусов бактерий. Сам эффект уничтожения бактерий в культуре непонятно почему был известен и до того. Но Д’Эрелль впервые показал, что это действие именно вируса. И он назвал эти вирусы бактериофагами – пожирателями бактерий.
Против болезнетворных бактерий бороться тогда почти не умели. Всего за десять лет до того был введен в медицинскую практику сальварсан. Это мышьяковое соединение для лечения сифилиса, очень ядовитое, но худо-бедно справляющееся. Здесь же лечение происходило достаточно быстро и эффективно. И в 1920-х годах произошел настоящий взрыв приложений бактериофагов для лечения самых разных бактериальных болезней и в медицине, и в ветеринарии, и в растениеводстве. Многие статьи достаточно убедительно показывали такое приложение, но известно было о бактериофагах очень мало. Не знали толком ни что это такое, ни как их культивировать, ни как их применять, ни насколько они чувствительны, ни насколько они специфичны, ни какими путями их применять в медицине. В результате происходило накопление отрицательных или неправильно трактуемых результатов, то есть это был в известной степени фальстарт.
В конце 1930-х – начале 1940-х годов, когда были открыты антибиотики в нашем нынешнем понимании – низкомолекулярные соединения, которые уничтожают микроорганизмы, – мировое медицинское сообщество легко переключилось на них, потому что это было логично, это было просто, это было относительно дешево, это было универсально. Но за полвека активного применения антибиотиков появилась новая проблема: микробы приспособились к ним. Появилось множество разновидностей болезнетворных микроорганизмов, на которые антибиотики не действовали, причем сразу несколько классов, вплоть до того, что вообще все антибиотики не действуют на конкретный болезнетворный микроб. И поэтому последние лет десять-пятнадцать постоянно происходят дискуссии, что можно человечеству придумать и предложить медицине в качестве дополнений и альтернативы существующим антибиотикам.
Среди возможных методов рассматривается и возвращение к фаготерапии на новой научной основе с учетом того, что биологическая наука накопила за эти сто лет. В целом фаготерапия выглядит достаточно научно обоснованным логичным методом, хотя и очень непростым. Не стоит забывать о том, что все остальные методы, которые предполагаются как замена антибиотикам, – это и различные вакцины, и наночастицы, и ферменты, и противомикробные пептиды – тоже не такие уж простые соединения, применять их сложнее, необходима достаточно точная диагностика. Делать их существенно дороже, нежели выделять из природных продуцентов антибиотики. Здесь можно с грустью констатировать, что время простых решений кончилось. Любое научное развитие, любое направление научного развития требует определенных усилий.
Давайте поговорим о том, какие существуют требования, какие проблемы встают перед применением бактериофагов в медицинских целях. Во-первых, бактериофаг должен быть достаточно подробно описан. Известно, что есть несколько инфекционных путей, которыми бактериофаг может действовать на бактерию. Есть так называемый литический путь, когда бактериофаг неизбежно уничтожает своего хозяина. Есть так называемый лизогенный, или умеренный, путь, когда в ожидании более благоприятных условий развития бактериофаг встраивает свой геном в геном бактерии и ждет благоприятных условий. Это не очень хорошо, потому что это не позволяет четко предсказывать то, как он будет действовать. К тому же такое внедрение собственной ДНК чревато тем, что привнесется что-то еще ненужное. Соответственно, бактериофаг должен быть литический.
Сейчас прочтение генетической информации, которая содержится в бактериофаге, – это сугубо технический и уже не запредельно дорогой способ. А зная последовательность генома бактериофага, мы можем предсказать, способен ли он к лизогенному пути развития и его не стоит применять в терапии или же он профессионально литический и ему все пути открыты. Это чисто научный момент, который сейчас уже научились довольно унифицированно и быстро решать.
Дальше начинаются проблемы другого плана. Например, у бактериофагов достаточно узкая специфичность. Если антибиотики могут действовать против всех бактерий вообще или в крайнем случае против грамотрицательных или грамположительных бактерий, то бактериофаг действует очень узко, даже не против таксономического вида, а против группы более узких разновидностей штаммов. Возникает необходимость в более точной диагностике.
Берем какую-то болезнетворную бактерию, например стафилококк. У него существует множество групповых разновидностей, некоторые из них получают преимущества в одних условиях, в конкретной географии, среди конкретной группы населения. Поэтому примерно в этой географической локации, где происходит вспышка стафилококковой инфекции, есть смысл точно определить болезнетворный агент и подобрать бактериофагов именно под него. Сейчас как раз прилагаются очень большие усилия, чтобы это рационализировать, чтобы эти разновидности бактерий назывались не сибирским стафилококком и не европейским стафилококком, потому что это не биологическая характеристика, а географическая, а вот чем сибирский отличается от европейского. То есть почему одни бактериофаги с большей эффективностью уничтожают один тип, а другие – другой. Это связано с рецепторами на поверхности бактерий, к которым присоединяется бактериофаг. Селекцию необходимо проводить именно к конкретным штаммам, пытаясь одновременно понять, какие рецепторы используются для присоединения бактериофагов. То есть эта тема достаточно активно разрабатывается в мировой науке. Кое-какие подвижки есть. В общем, здесь есть надежда, что к какой-то разумной унификации подбора прийти можно будет.
Далее необходимо ограничить сферы, в которых целесообразно применение бактериофагов. Если бактериофаг можно прикладывать напрямую к болезнетворному агенту в случае кожных болезней, раневых инфекций, полосканий, клизм и так далее – это одно дело. Но самый распространенный и естественный путь применения – это оральное применение в виде таблетки или микстуры. Проблема заключается в том, каким образом бактериофаг переходит из кишечника в кровоток. Частицы довольно велики для этого, и этого происходить не должно, но оно происходит, причем достаточно успешно. Были доклады об успешном лечении бактериофагами бактериальных заболеваний внутренних органов, например, почек. Здесь вполне возможно, что есть разница в проницаемости стенок кишечника в норме и в патологии. Но это строго индивидуально, и какие-то закономерности здесь поймать сложно.
Обычно при селекции бактериофагов используется культура бактерий, то есть жидкая или на агаровой чашке Петри. В живом организме с жертвами отношения более сложные. Бактерии не находятся в таком виде взвеси в жидкости, они, как правило, формируют биопленки на стенках внутренних органов, на слизистых оболочках и ведут себя по-другому. И проникнуть бактериофагу к этой бактерии, которая защищена слоем каких-то биопленочных полисахаридов, затруднительно. То есть динамика работы бактериофагов в идеале в культуре достаточно сильно отличается от того, как он себя ведет в живом организме.
Считается, что бактериофаги не иммуногенны, то есть иммунная система организма на них не реагирует. Но когда мы применяем бактериофаги в медицине, там примерно в миллион раз больше концентрация этих бактериофагов. Та же самая проблема, что и с антибиотиками. Антибиотики в природе, когда в какой-то почве бактерии конкурируют друг с другом, и когда антибиотик применяют в медицине – разница в десятки тысяч раз. Защитная система организма вынуждена на это реагировать. Можно добиться иммунной реакции и на соль, и на сахар, и на что угодно, что мы обычно едим без опаски. Проводились исследования, и выяснилось, что какая-то реакция есть, но очень несущественная и для более-менее здорового организма без патологии, без повышенной аллергии и чего-то еще вряд ли она будет как-то сильно мешать. Но опять же учитывать это нужно.
Эти проблемы касаются науки опосредованно. Скорее, они связаны именно с производством, сертификацией, утверждением того или иного препарата в виде лекарственного средства, регламента, как его применять. Это и составляет terra incognita, которая непонятно почему препятствует внедрению фаготерапии как лекарственного метода. Во всем мире существуют группы врачей-энтузиастов, которые достаточно успешно применяют терапию. Это не только на территории бывшего Советского Союза, где бактериофаги всегда расценивались как альтернатива антибиотикам, и прежде всего в военной медицине. Соответственно, у нас есть отечественная школа фаготерапии, есть достаточно неплохая школа в Грузии, Белоруссии. То есть время от времени выходят доклады о том, что успешно применяли фаготерапию. Но это же происходит в Польше, Испании, Бельгии, Соединенных Штатах, где фаготерапия не считается сертифицированным методом лечения, но тем не менее в том случае, когда традиционные лекарственные схемы бессильны, людям предоставляют возможность лечиться чем угодно. И в этих случаях фаготерапия достаточно регулярно помогает даже в случае очень запущенных болезней. Буквально пару недель назад вышла статья в очень приличном медицинском журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy об успешном лечении очень сложной инфекции – ацинетобактерной, устойчивой к практически всем антибиотикам. Не сразу, но с помощью бактериофагов с инфекцией справились.
То есть накопление сведений о том, что фаготерапия – это неплохо и принципиально вполне годный метод, который требует определенной полировки, определенного доведения до ума, но тем не менее вполне достоин внедрения, – такая информация постоянно есть и постоянно накапливается. Почему не происходит какого-то сдвига во внедрении – здесь судить сложно.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
15.09.2017