Ингибиторы протеаз против антибиотикоустойчивости
Две новые стратегии борьбы с резистентными бактериями
NanoNewsNet по материалам Technische Universitaet Muenchen: Two new weapons in the battle against bacteria
Белки состоят из цепочки аминокислот и играют жизненно важную роль во всех клеточных процессах. Одними из самых важных видов белков являются протеазы. Как «молекулярные ножницы», они разрезают другие белки в определенных местах и тем самым выполняют важные функции. Разрезая аминокислотные цепочки на отрезки нужной длины или разрушая белки, они, например, активируют или деактивируют их или включают сигнальные последовательности, служащие для транспортировки белков в определенные области клетки.
Но протеазы важны не только для человеческих клеток – на них полагаются и бактерии. В борьбе с такими патогенами, как мультирезистентные штаммы золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) или туберкулезной микобактерии (Mycobacterium tuberculosis), у врачей почти не осталось эффективных антибиотиков.
Поэтому ученые всего мира упорно ищут новые способы разрушения протеаз этих штаммов. Особое внимание уделяется протеазе ClpP. Она состоит из 14 субъединиц и выполняет центральную регуляторную функцию.
(Фото: M. Gersch/TUM)
Обычный подход к деактивации этой протеазы состоит в блокировании всех ее активных центров. Активные центры ClpP можно назвать режущими кромками ножниц, т. е. частями белка, отвечающими за разрушение других белков.
«Использовавшиеся в прошлом ингибиторы имеют один решающий недостаток», – объясняет Штефан Зибер (Stephan Sieber), возглавляющий кафедру органической химии II в Техническом университете Мюнхена (Technische Universitat Munchen, TUM). «Они не обезвреживают эти белки постоянно, а работают только в течение нескольких часов. Кроме того, чтобы быть эффективными, они должны атаковать все активные центры белка».
В сотрудничестве с профессором Михаэлем Гроллем (Michael Groll), возглавляющим кафедру биохимии, Малте Герш (Malte Gersch) и Роман Кольб (Roman Kolb), докторанты кафедры профессора Зибера, открыли два совершенно новых механизма, которые могут быть использованы для постоянной деактивации этой важной бактериальной протеазы. В одном случае для этого даже не надо атаковать все активные центры белка.
Первый механизм нарушает порядок аминокислот, необходимый для сцепления субъединиц протеазы. В результате протеаза расщепляется на две части. Второй действует непосредственно на ядро активного центра. Он преобразует аминокислоту, ответственную за расщепление, в другую аминокислоту – «ножницы» терять свое кромку, а белок – функциональность. Оба механизма ингибируют протеазы совершенно по-новому и, таким образом, весьма перспективны для разработки на их основе новых форм лекарств.
Низкомолекулярные ингибиторы либо нарушают порядок аминокислот, необходимый для сцепления субъединиц белка,
либо преобразуют аминокислоту, ответственную за расщепление, в другую аминокислоту.
Оба варианта ведут к потере активности протеазы ClpP.
(Рис. Journal of the American Chemical Society)
Кроме того, ученые открыли целый ряд ингибиторов, инициирующих работу этих двух механизмов.
«То, что мы теперь знаем, каким образом деактивируются эти протеазы, – это огромный прогресс», – комментирует Герш. «Теперь мы можем оптимизировать эти соединения и, возможно, применить этот принцип и к другим протеазам».
В дальнейшем Герш и Зибер планируют испытать свои низкомолекулярные ингибиторы на живых бактериальных штаммах, чтобы определить, действительно ли они подавляют рост и патогенное действие бактерий.
«Хотя бактерии не полностью разоружены, они вырабатывают значительно меньше токсинов, вызывающих воспаление», – подводит итог Герш. «Основная идея заключается в том, что мы подавляем появление новых форм резистентности и тем самым даем иммунной системе больше времени на то, чтобы самой справиться с патогенами».
Статья Gersch et al. Disruption of Oligomerization and Dehydroalanine Formation as Mechanisms for ClpP Protease опубликована в Journal of the American Chemical Society.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.02.2014