Какой активатор активнее?
Мини-кольцевая ДНК в 14 раз эффективнее при доставке и намного более успешна при уничтожении рака молочной железы у мышей, чем плазмидный вектор.
Здоровые клетки человеческого организма выделяют пузырьки наноразмера (экзосомы и микровезикулы), которые переносят генетический материал в другие клетки. Эти внеклеточные везикулы могут стать транспортерами, несущими лекарства и активирующие их гены в раковые клетки для их уничтожения.
Исследование, проведенное Масамицу Канада и его коллегами из Мичиганского государственного университета и Стэнфордского университета на мышиных моделях рака молочной железы, посвящено разработке эффективного и безопасного метода доставки в раковые клетки генов, которые кодируют ферменты, способные превращать неактивные лекарства в токсичные для опухоли агенты. Этот механизм лежит в основе ген-направленной терапии комплексом фермент-пролекарство.
Пролекарства интактны, пока не претерпят изменения в организме. После активации специальными ферментами они способны бороться с различными состояниями, от головной боли до рака. Аспирин является примером распространенного пролекарства.
Исследователи использовали внеклеточные везикулы (extracellular vesicles, EV) для доставки в раковые клетки генов, отвечающих за синтез ферментов тимидинкиназы (TK) и нитроредуктазы (NTR). Комплекс TK-NTR активирует пролекарства ганцикловир и CB1954 в клетках рака молочной железы мышей.
Мини-кольцевая ДНК и обычная плазмида – два разных генных вектора, которые являются средствами доставки ДНК – были помещены в везикулы, чтобы выбрать из них более удобный вариант для транспортировки.
Исследователи обнаружили, что мини-кольцевая ДНК в 14 раз более эффективна при доставке и более успешна при уничтожении рака молочной железы у мышей: экспрессия TK-NTR в раковых клетках была значительно более высокой и длительной, отмечена гибель около половины раковых клеток. Для эффективной терапии по крайней мере 1% опухолевых клеток должны быть заражены везикулами с ТК-НТР-генами. Доставка плазмид, напротив, не привела к гибели опухолевых клеток.
По мнению авторов, новый подход может в будущем стать альтернативой химиотерапии для лечения рака. Стандартная химиотерапия не способна различать опухолевые клетки от нормальной ткани, поэтому она убивает всё. Эта неспецифичность обуславливает серьезные побочные эффекты и недостаточную концентрацию лекарственного средства в опухоли.
С помощью везикул с мини-кольцевыми ДНК лечение можно сделать прицельным, а благодаря совместимости с человеческим организмом этот тип доставки сопровождается минимальным риском нежелательных иммунных реакций, которые характерны для других видов генной терапии.
Если EV окажутся столь же эффективными у людей, они станут идеальной платформой для доставки генов. Первое клиническое исследование, проводимое другой группой ученых, должно начаться в США в ближайшее время, и в нем будут использоваться EV и молекулы РНК для лечения метастатического рака поджелудочной железы.
Пока это исследование готовится к запуску, Канада и его команда продолжают изучение и тестирование EV, работая над повышением их эффективности и безопасности, приближая к использованию в качестве генной терапии для борьбы с раком у людей.
Статья M. Kanada et al. Microvesicle-mediated delivery of minicircle DNA results in effective gene-directed enzyme prodrug cancer therapy опубликована в журнале Molecular Cancer Therapeutics.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам MSU Today: Tiny bubbles in our body could fight cancer better than chemo.