Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • БиоМолТекст-18
  • Vitacoin

Лекарство для РНК

Болезнетворный дефект РНК заблокировали низкомолекулярным соединением

Олег Лищук, N+1

Американские ученые нашли низкомолекулярное соединение, которое способно блокировать один из типов дефекта РНК и устранять проявления вызванного этим дефектом заболевания в культуре человеческих клеток. Отчет о разработке опубликован в журнале Nature Communications (Yang et al., Design of a bioactive small molecule that targets r(AUUCU) repeats in spinocerebellar ataxia 10).

Сотрудники Исследовательского института Скриппса и Техасского университета провели поиск молекул, способных блокировать участки РНК, содержащие множественные повторы.

2AU1.jpg
2AU-2. Здесь и ниже рисунки из статьи в Nature Communications

Такие повторяющиеся последовательности приводят к синтезу дефектных белков и, по данным руководителя работы Мэттью Диснея (Matthew Disney), лежат в основе развития более чем 30 заболеваний, которые в настоящее время неизлечимы (см. пресс-релиз Scripps Florida scientists create compound that erases disease-causing RNA defect).

Ученые разработали методику двухмерного комбинаторного скрининга, позволяющего определять взаимодействие конкретных пар нуклеотидов РНК с имеющими сродство к азотистым основаниям низкомолекулярными соединениями. Эти соединения – производные бензимидазола, бензамидина и анилина – были взяты из библиотек Скриппсовского института и Национального института рака. Для удобства исследования были выбраны только флуоресцирующие молекулы, их оказалось 104.

Эти соединения инкубировали с разными типами РНК, чтобы выявить их сродство к азотистым основаниям и селективность. На основании химического строения отобранных веществ ученые построили диаграмму Венна (схематичное изображение всех возможных пересечений нескольких множеств), позволяющую выявить их особенности, обеспечивающие селективность в отношении заданных пар нуклеотидов: аденин-урацил (АУ) и гуанин-цитозин (ГЦ). Наиболее подходящие молекулы-кандидаты проверили на сродство к заданным типам РНК.

2AU2.jpg
Диаграмма Венна и бензамидиновые производные с высоким сродством к АУ

Выяснилось, что два бензамидиновых производных селективно связываются с АУ. Эти соединения использовали для связывания пентануклеотидных повторов АУУЦУ, которые вызывают дисфункцию митохондрий и активацию апоптоза (естественной гибели клеток), приводящие к развитию тяжелого заболевания – спиноцеребеллярной атаксии 10 типа (СЦА-10, проявляется прогрессирующими нарушениями координации и параличом рук). По итогам эксперимента ученые выбрали одно из веществ (ему дали обозначение AU по нуклеотидной мишени) для создания поливалентных модулей, связывающих заданные повторы.

Из двух молекул азида AU, соединенных пептидными цепочками разной длины, исследователи создали димеры 2AU-n и проверили их на способность блокировать последовательность пентапептидных повторов АУУЦУ. Выяснилось, что лучше всего для этих целей подходит димер, содержащий две пептидных связи (2AU-2).

2AU3.jpg
Структура димеров 2AU-n

Это соединение испытали на культуре фибробластов пациентов с СЦА-10. За 48 часов 2AU-2 в 50-наномолярной концентрации снизило активность фермента апоптоза каспазы-3 до нормальных величин и уменьшил долю пораженных митохондрий с 70-80 до 10-15 процентов. Эксперимент со здоровыми клетками не выявил признаков токсичности соединения.

Таким образом, 2AU-2 стало первым низкомолекулярным веществом, селективно связывающим повторы РНК и предотвращающим их нежелательные биологические эффекты, что делает его лекарством-кандидатом для лечения СЦА-10. Разработанный подход может использоваться в создании соединений, связывающих другие (потенциально любые) повторные последовательности, приводящие к различным заболеваниям, таким как болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия 1 и 2 типов и другие.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 02.06.2016

Читать статьи по темам:

наследственные болезни РНК разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Лечение бокового амиотрофического склероза: первый этап

Экспериментальный препарат для лечения бокового амиотрофического склероза на основе антисмысловой РНК, блокирующей продукцию мутантного белка SOD1, продемонстрировал свою безопасность в клиническом исследовании I фазы.

читать

Генотерапия для продления жизни и лечения болезней: от червяка к человеку

«Таблетки долголетия», уже найденные для червяков, для человека пока не разработаны. Тем не менее, сегодня ведется активный поиск методов методов генной терапии и для продления человеческой жизни, и для лечения тяжелых болезней.

читать

Клетка, исцели себя сама!

Учёные из Исследовательского института Скриппса во Флориде создали уникальную методику трансформации больных клеток в производственные площадки для молекул, способных лечить тяжёлые формы этого заболевания.

читать

Отмена сигнала «стоп» вылечит треть наследственных болезней?

Метод, способный нейтрализовать мутации, приводящие к появлению на матричной РНК преждевременных стоп-кодонов, даёт надежду на выздоровление каждому третьему из больных наследственными заболеваниями.

читать

Прогерин и теломеры: общее звено для преждевременного и нормального старения

Укорочение теломер запускает в клетках здорового организма синтез прогерина – токсичного белка, вызывающего преждевременное старение у людей с наследственным заболеванием прогерией.

читать