Лодамин – первый ингибитор ангиогенеза широкого спектра действия для перорального применения
Разработанный доктором Офрой Бенни (Ofra Benny) из Бостонской детской больницы Лодамин является новой формой с замедленным высвобождением препарата TNP-470, созданного около двадцати лет назад сотрудником этой же лаборатории доктором Дональдом Ингбером (Donald Ingber). TNP-470 является одним из первых ингибиторов ангиогенеза, одобренным для проведения клинических испытаний, в которых он продемонстрировал эффективность против чрезвычайно широкого спектра злокачественных опухолей, в том числе метастазирующих форм. В ряде случаев прием препарата привел к полной ремиссии. В 90-х годах клинические испытания препарата приостановили из-за неврологических побочных эффектов, вызванных у некоторых пациентов высокими дозами TNP-470. Однако на сегодняшний день TNP-470 остается одним из ингибиторов ангиогенеза с наиболее широким спектром действия.
Лодамин обладает эффективностью и широким спектром действия TNP-470 и не вызывает регистрируемого нейротоксичного действия. Кроме того, при пероральном приеме он значительно более эффективен, чем TNP-470. В отличие от доступных в настоящее время ингибиторов роста сосудов, таких как Авастин (Avastin), большинство из которых действует только на один из факторов ангиогенеза, например, на фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и одобрено только для лечения небольшого количества специфичных типов рака, Лодамин предотвращает рост капилляров при действии всех протестированных стимуляторов ангиогенеза. Более того, в экспериментах на мышах Лодамин подавлял метастазирование в печень – не имеющее эффективного лечения летальное осложнение многих типов рака.
Впервые TNP-470 модифицирован несколько лет назад доктором Ронит Сатчи-Фаинаро (Ronit Satchi-Fainaro), которая прикрепила к молекуле препарата крупный полимер, предотвращающий проникновение комплекса через гематоэнцефалический барьер. Новая форма препарата, получившая название Каплостатин (Caplostatin), не обладает нейротоксическим эффектом и в настоящее время готовится к клиническим испытаниям. Недостатком Каплостатина является необходимость внутривенного введения.
Новый подход, в результате которого появился Лодамин, заключается в прикреплении к молекуле TNP-470 двух коротких цепочек полимеров: полиэтиленгликоля и полилактата.
В результате экспериментов с полимерными цепочками разной длины авторы получили стабильные наночастицы в виде шарообразных, похожих на помпон для вязаной шапочки, мицелл, ядром которых является молекула TNP-470.
Полимеры, уже получившие одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и широко используемые в коммерческих целях, защищают препарат от кислой среды желудка, что обеспечивает возможность его перорального приема.
В испытаниях на мышах Лодамин продемонстрировал значительно увеличенный срок полувыведения, избирательное накопление в опухолях, способность блокировать ангиогенез и значительно подавлять рост первичных опухолей в мышиных моделях меланомы и рака легких без побочных эффектов при приеме в эффективных дозах. Последующие тесты показали, что Лодамин обладает невероятно широким спектром действия, таким же, как исходный TNP-470.
Наиболее неожиданным эффектом препарата оказалось то, что Лодамин аккумулировался в печени, не оказывая при этом гепатотоксичного действия и предотвращая метастазирование опухолей в печень.
TNP-470 имеет очень интересную историю, похожую на историю открытия пенициллина. Изначально соединение фумагиллина выделили из плесневого грибка, обладающего мощным антиангиогенным эффектом. Ингбер случайно заметил, что в плашках с культурой эндотелиальных клеток, контаминированных грибком, клетки приобретали округлую форму, что служит признаком ингибирования капиллярного роста. Вопреки правилам, согласно которым зараженные культуры следует немедленно уничтожать, он культивировал грибок, а после, совместно с заведующим лабораторией Джудой Фолкманом (Judah Folkman) с помощью японской компании Takeda Chemical Industries, синтезировал искусственный аналог фумагиллина.
Таким образом, в результате своеобразной эволюции фумагиллин превратился в Каплостатин и Лодамин, права на клиническую разработку которых получила базирующаяся в Кембридже (штат Массачусетс) биотехнологическая компания SynDevRx.
В случае успешного проведения клинических испытаний пероральный препарат Лодамин можно использовать не только для лечения широкого спектра опухолей, но и как профилактическое средство для людей, входящих в группы повышенного риска по различным злокачественным заболеваниям, а также для лечения других заболеваний, при которых наблюдается аномальный рост кровеносных сосудов, таких как ассоциированная с возрастом макулярная дегенерация и артрит.
Евгения Рябцева,
портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily
03.07.2008