Обновленный агонист рецептора смерти
Более 20 лет назад учёные обнаружили, что белковый препарат TRAIL может убивать раковые клетки, не нанося вреда здоровым, по крайней мере в лаборатории. Принцип действия лекарства заключался в связывании со специфическим рецепторами белков раковых клеток, названных рецепторами смерти за то, что они посылают клетке сигнал к самоуничтожению.
Первоначальные эксперименты показали, что препарат работает с различными линиями раковых клеток, включая меланому, лимфому, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легких и толстой кишки, но в клинических испытаниях TRAIL и подобные препараты, к сожалению, не имели успеха.
Учёные начали работать над устранением причин, по которым перспективный препарат не сработал: он не был достаточно мощным, слишком быстро выводился из организма, а некоторые раковые клетки были устойчивы к терапии.
Первым этапом этого процесса было решение проблемы ограниченного функционала TRAIL. Как правило, клетки имеют несколько рецепторов смерти, но специфический рецептор, называемый рецептором смерти 5 (РС5), более распространен в раковых клетках. TRAIL, трехкомпонентный белок, связывался с тремя рецепторами смерти, посылая клетке сигнал к самоуничтожению. Препарат также мог связываться с другими рецепторами смерти и «ложными» рецепторами на нормальных клетках.
Учёным удалось создать высокоэффективный агонист рецепторов смерти (АРС) из шести частей, который может связывать 6 рецепторов и индуцировать гораздо более сильный сигнал самоуничтожения.
Затем учёные занялись предотвращением слишком быстрого выведения АРС из организма. Они генетически срастили АРС с чувствительным к температуре белком, называемым эластин-подобным полипептидом, который образует гелеобразное «депо» в растворе при комнатной температуре. После введения раствора под кожу он растворяется, высвобождая АРС в течение длительного периода времени.
Далее учёные отключали различные гены в раковых клетках, используя метод CRISPR/Cas9, пока не определили, какие из них ответственны за устойчивость к TRAIL или АРС. Затем они выбрали препараты для нацеливания на белки, продуцируемые этими генами, и создали пару с депо медленного высвобождения АРС.
С таким инструментом тройного удара удалось преодолеть внутреннюю резистентность, подавить рост опухоли и продлить выживаемость у мышей, которым имплантировали клетки колоректального рака от людей, устойчивых к лечению TRAIL.
Теперь исследователи размышляют, как они могли бы применить этот метод к другим белковым и низкомолекулярным лекарствам, которые сталкиваются с аналогичными проблемами в клинических испытаниях.
Статья Manzari et al. Genomically informed small-molecule drugs overcome resistance to a sustained-release formulation of an engineered death receptor agonist in patient-derived tumor models опубликована в журнале Science Advances.
Елена Панасюк, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Duke Pratt school of engineering: Genetic Targeting Gives Cancer Therapy a Better Shot at Success.