Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Vitacoin

Остановить нейродегенерацию

Восстановление энергообмена в мозге сохранило когнитивные способности мышей с болезнью Альцгеймера

Дарья Спасская, N+1

Ученые в экспериментах на мышах обнаружили, что болезнь Альцгеймера сопровождается истощением внутриклеточного метаболита НАД+, который участвует во множестве окислительно-восстановительных реакций. Его восполнение замедляет прогресс заболевания, пишут исследователи в статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences (Hou et al., NAD+ supplementation normalizes key Alzheimer’s features and DNA damage responses in a new AD mouse model with introduced DNA repair deficiency).

Несмотря на то, что существенный вклад в нейродегенерацию при болезни Альцгеймера вносит формирование бляшек из белка бета-амилоида в нервной ткани, в патогенез заболевания также вовлечены множество неспецифичных процессов, таких как окислительный стресс, нарушение репарации ДНК и воспаление. Для модельных животных с мутациями в генах ферментов репарации ДНК характерны преждевременное старение и нейродегенерация. Кроме того, при многих нейродегенеративных заболеваниях наблюдается нарушение работы митохондрий, что сопровождается снижением уровня синтеза АТФ и ухудшением энергоснабжения нервной ткани.

Ключевым кофактором в работе митохондрий и восстановлении ДНК является клеточный метаболит НАД (никотинамидадениндинуклеотид). Показано, что нейроны из-за высокого уровня энергообмена особенно чувствительны к недостатку окисленной формы НАД (НАД+). Добавление предшественников этого метаболита в пищу животным откладывало развитие патологического фенотипа, характерного для старения, и даже продляло жизнь, как было показано на нематодах и мышах.

NAD1.png
Превращение НАД в клетке (Wikimedia Commons)

Исследователи из Национального института старения в Балтиморе (США) в сотрудничестве с Датским научным центром старения создали новую мышиную модель с мутацией в гене Polβ, кодирующем ДНК-полимеразу β. Этот фермент необходим для репарации окислительных повреждений ДНК, которые чаще всего встречаются при нейродегенеративных заболеваниях. Также у модельных мышей экспрессировалась в мозге мутантная форма бета-амилоида (Aβ), склонная к агрегации и формированию бляшек (мыши линии 3xTgAD).

У пациентов с болезнью Альцгеймера появление видимых нарушений, как правило, сопряжено с уменьшением количества нейронов. В то же время, у популярных мышиных моделей развиваются когнитивные нарушения, обусловленные формированием амилоидных бляшек, но существенной гибели нейронов не наблюдается. У мутантных по Polβ мышей (AD/Polβ+/−) уровень повреждения ДНК, окислительного стресса в нервной ткани был существенно выше, чем у исходных модельных мышей (AD), и это приводило к значительной гибели нейронов. Таким образом, новая модель лучше отражала процессы, происходящие в человеческом мозге при болезни Альцгеймера.

Исследователи предположили, что у мышей с нейродегенерацией в мозге наблюдается дефицит окисленной формы НАД, и что восстановление его уровня улучшит состояние животных. Для проверки этой гипотезы нескольким группам взрослых мышей дикого типа и с модельными мутациями добавляли в воду предшественник НАД никотинамида рибозид (НР) в течение шести месяцев. Контрольным группам его не давали. В течение последних трех месяцев мыши проходили поведенческие и метаболические тесты.

К концу эксперимента оказалось, что у контрольных мышей AD/Polβ+/−уровень НАД+ в мозге существенно снижен по сравнению как с мышами дикого типа, так и «обычными» AD-мышами. Кроме того, они хуже всего проходили тесты и демонстрировали неспособность к обучению. Добавление НР в рацион восстанавливало способность к обучению и память животных до уровня дикого типа.

NAD2.png

A. Схема эксперимента. Разными цветами обозначены четыре группы мышей, участвующие в нем. B. Соотношение окисленной формы НАД к восстановленной в мозге мышей из разных групп, которые получали (оранжевые столбики) пищевую добавку (NR), либо не получали (черные столбики). C. Результаты поведенческого теста в водном лабиринте Морриса. Мыши с нарушением репарации отличаются самой плохой памятью и не могут запомнить положение платформы в лабиринте (синяя линия). D. Употребление животными предшественника НАД (NR) улучшает обучаемость модельных мышей в том же тесте (из статьи в PNAS).

На физиологическом уровне предшественник НАД в виде пищевой добавки восстановил у больных мышей синаптическую пластичность в гиппокампе, снизил уровень воспаления в нервной ткани и усилил нейрогенез. В мозге мышей снизилось количество окислительных повреждений ДНК и уменьшился процент клеток, уходящих в апоптоз («совершающих самоубийство»). При этом на агрегацию бета-амилоида уровень НАД никак не повлиял.

Исследователи также провели эксперимент на клетках соединительной ткани человека, взятых у пациента с болезнью Альцгеймера. Оказалось, что добавление в среду предшественника НАД в течение суток снизило количество активных форм кислорода, продуцируемых митохондриями, и уменьшило количество окисленной ДНК.

Ранее эффект предшественников НАД был показан другими исследователями на модельных животных с атаксией, болезнью Паркинсона, потерей слуха и на других моделях болезни Альцгеймера. Эти результаты означают, что при нейропатологиях ухудшение состояния во многом определяется неспецифичными внутриклеточными процессами. Поэтому снижение, к примеру, количества активных форм кислорода в нейронах, может затормозить патогенез заболевания в значительной степени. Авторы работы надеются, что этот подход скоро дойдет до испытаний на пациентах с болезнью Альцгеймера, эффективной терапии для которой на сегодняшний день не существует.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

болезнь Альцгеймера разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Триагонист

Одно из новых лекарств от диабета, воздействующее на три гена роста, оказалось крайне эффективным в борьбе с болезнью Альцгеймера.

читать

Шанс вылечить болезнь Альцгеймера

Экспериментальный препарат блокирует патологические процессы, происходящие при болезни Альцгеймера.

читать

«Человек безумный»

При болезни Альцгеймера «человек разумный» превращается в безумца: болезнь стирает его личность, оставляя лишь физическую оболочку.

читать

Болезнь Альцгеймера: где резать будем?

Изменение места «разреза» белка-предшественника бета-амилоида может повысить эффективность лечения и уменьшить количество нежелательных последствий.

читать

Кладбище «единорогов»

Вице-президент фонда «Наука за продление жизни» Юрий Дейгин – о том, что происходит на рынке борьбы с Альцгеймером и почему компании раз за разом терпят неудачи.

читать