Персонализированная медицина: от бомбежки к снайперскому выстрелу

Лекарство haute couture
Галина Костина, «Эксперт» № 9-2009

Пожалуй, каждому из нас приходилось сталкиваться с ситуацией, когда таблетки не помогали. Даже если они не были фальсификатами. Медики знают, что пациенты могут быть невосприимчивы к определенным лекарствам. Всемирная организация здравоохранения приводит такие факты: из онкологических больных от 30 до 80% не реагируют на традиционную терапию, из больных бронхиальной астмой – от 40 до 75, мигренью – 30–60, сахарным диабетом – 70–75%. Список большой. Основная причина этой фармакотерапевтической проблемы в том, что многие средства направлены на симптомы, а не на причину, фармацевты нацеливаются на болезнь, а не на больного, особенности которого обусловлены его уникальным геномом. Современные научные знания молекулярной биологии позволили в последние годы развиться новому направлению, которое называют таргетной, или целевой, терапией. Исследования фармацевтических компаний направлены на поиск мишени, если не единственной, то одной из ключевых в том или ином заболевании. А создаваемые методы диагностики позволяют выяснить, поддастся ли лечению болезнь конкретного пациента. Собственно, цель персонализированной медицины в том и состоит, чтобы найти нужное лекарство для конкретного человека на основании новых методов диагностики, а также оптимизировать схему лечения, буквально наблюдая, как исчезает болезнь. Персонализированная медицина – в числе ведущих трендов мировой фармацевтики: одни компании специализируются на создании инновационных препаратов и разрабатывают точно бьющие в цель лекарства, другие – новейшие диагностические системы. Группа компаний Roche, где исторически развиты как диагностическое, так и фармацевтическое направления, из тех, кто и задает этот тренд.

От бомбежки к снайперскому выстрелу

Эволюция терапии, приведшая к персонализированному подходу, очень хорошо прослеживается на примере онкологии. Первую противоопухолевую терапию врачи сейчас уже называют ковровыми бомбардировками, потому что лекарства против раковых клеток подкашивали и здоровые. Ученые пытались модифицировать такие препараты, чтобы хоть как-то уменьшить побочное разрушительное действие. Один из таких препаратов – кселода – был выпущен в Roche: вещество избирательно накапливалось в опухолевой ткани и под воздействием специального фермента активизировалось и убивало больную клетку. В 70–80−х годах ХХ века удалось идентифицировать некоторые гены, принимающие ключевое участие в образовании различных опухолей. Выявление конкретных мишеней дало старт эре таргетной терапии. Практически все гранды мировой фармацевтики нацелились на эти мишени и разработали для них препараты, которые появились уже в 90−х годах. Одни из них относятся к классу так называемых моноклональных антител – они блокируют белки-рецепторы на поверхности клеток. Другие – к классу так называемых малых молекул, которые способны проникать в клетку и блокировать внутри нее необходимые белки. Новый класс в онкологии – продукты на основе малых РНК – только-только появляется в разработке. Эти лекарства смогут действовать на более ранних стадиях, блокируя уже не белки, а само их появление.

История создания рошевского препарата герцептина на основе моноклональных антител стала уже классическим примером, демонстрирующим, как успехи молекулярной биологии позволяют индивидуализировать терапию. Это лекарство создано для лечения одного из самых распространенных онкологических заболеваний – рака молочной железы (РМЖ). До него врачи отмечали, что примерно треть пациенток, пораженных этим недугом, либо очень плохо поддавались традиционной терапии, либо не поддавались вовсе. Болезнь же протекала стремительно и агрессивно, характеризовалась ранним метастазированием. Медикам было понятно, что они имеют дело с какой-то особой формой рака молочной железы, обусловленной особыми механизмами развития у определенной группы пациенток. В 1987 году ученым под руководством Денниса Слэмона удалось выяснить, что у этой группы на поверхности опухолевых клеток появляется намного больше, чем в других случаях, рецепторов HER-2 neu. Это рецептор из группы эпидермальных факторов роста. Он задействован в передаче клетке сигналов на пролиферацию (деление): чем больше сигналов, тем интенсивнее опухолевые клетки размножаются. Стало ясно, что HER-2 neu может быть идеальной мишенью для препаратов из ряда моноклональных антител. Нужно было создать такое антитело, которое бы захватывало поверхностную часть рецептора и тем самым блокировало передачу сигналов на пролиферацию. Такие моноклональные антитела к рецепторам HER-2 neu были созданы Roche в содружестве с партнером – известной американской фирмой Genentech (контрольным пакетом акций владеет Roche). Эти антитела и стали основной герцептина. Это был грандиозный успех. Был найден очень избирательный препарат для специфической формы РМЖ, к тому же на основе антител, отличающихся от других лекарств еще одной особенностью. Моноклональные антитела вызывают иммунный ответ организма: связка антитела с рецептором выступает для иммунной системы как вспыхнувшая лампочка тревоги. Иммунные клетки-убийцы начинают расправляться с помеченными «лампочками» опухолевыми клетками.

Герцептин лечит не любой рак молочной железы, а только определенного, но очень злобного подтипа. Теперь с помощью специальных тестов можно выявить этот подтип и бороться с ним довольно успешно. На основании действия герцептина и тестов, выявляющих РМЖ с HER-2 neu, для терапии этого заболевания был написан новый стандарт, которым пользуются во всем мире.

Когда стало известно, что мишенью для лечения некоторых видов рака, в частности немелкоклеточного рака легких, может стать рецептор HER-1, ученые стали подбирать для него соответствующий препарат. Поскольку этот рецептор находится не на поверхности клетки, как HER-2, а внутри, куда крупное моноклональное антитело проникнуть не может, был создан препарат тарцева на основе малой молекулы. Проникая внутрь клетки, препарат блокировал передачу сигнала на пролиферацию опухолевых клеток.

Большие надежды на пути к персонализированной медицине Roche связывает с применением совсем нового класса таргетных препаратов на основе малых РНК. Они смогут пресекать развитие болезни на более ранних этапах, чем это делают, к примеру, те же моноклональные антитела и малые молекулы, их можно подобрать с учетом генетических особенностей пациентов.

Десять лет назад было открыто явление РНК-интерференции, а в 2006 году открывшие его американские генетики получили Нобелевскую премию. Суть РНК-интерференции заключается в разрушении молекул РНК, несущих информацию о структуре гена, после присоединения к ним малых РНК, циркулирующих в цитоплазме клетки. В организме специально вырабатываются маленькие РНК, способные заблокировать работу матричной РНК, несущую в себе информацию для создания определенного белка. Тем самым пресекается создание такого белка. В научных исследованиях этим способом получают линии модельных животных с нокаутированными (выбитыми, неработающими) генами и на них испытывают лекарства. Стало ясно, что этот механизм можно использовать не только в фундаментальной науке, но и в медицине: попытаться «нокаутировать» чересчур активные гены, продуцирующие много белков, приводящих к болезни. Теоретически можно останавливать размножение вирусов, геном большинства из которых представлен РНК. РНК-интерференции можно использовать и в онкологии, блокируя сигнальные пути не на уровне рецепторов, а на уровне их продуцирования. И хотя здесь, как в любом новом направлении, есть ряд проблем, к примеру по доставке, отбору селективных малых РНК и их выживаемости в организме, ученые считают, что они технические и решаемые. Во всяком случае сейчас в группе компаний Roche в стадии испытания уже находятся препараты на основе малых РНК.

«Мы хотим уйти от практики, когда пациент начинает принимать все новые и новые препараты. Проходит неделя, другая, он берется за новое лекарство, которое тоже не помогает, – говорит президент и глава глобального научно-исследовательского подразделения Roche-Pharma Ли Баббисс. – Эта проблема охватывает три аспекта: время, деньги и благополучие пациента, которому не становится лучше. С помощью молекулярных исследований можно определить, поможет ли тот или иной препарат конкретному пациенту. Уже десять лет назад мы поняли, что у этого направления большое будущее».

Сейчас Roche старается подходить к проблеме комплексно, создавая как препараты, так и тестовые системы. Так, созданная в компании тест-система COBAS-Amplicor, используемая, в частности, в вирусологии, позволяет выявить подтипы вирусов, точно определить так называемую вирусную нагрузку – количество вирусных частиц в крови. Это дает возможность делать прогноз, определять схему лечения, а также контролировать его эффективность. Один из таких тестов дополняет весьма успешный препарат пегасис из группы интерферонов, применяемый в терапии гепатита С, и входит в стандарт лечения. С помощью теста выявляется подтип вируса, уровень вирусных частиц, в результате чего точно определяется длительность лечения, которое может протекать от 16 до 48 недель.

Новая тест-система Elecsys S100 определяет уровень белка S100B, который служит биомаркером метастазирования злокачественной меланомы. Уровень этого белка сильно повышается, как только начинается рост метастазов. Использование Elecsys S100 позволяет раньше, чем другие методы, узнать о начале метастазирования и начать специфическое лечение. Эта же система позволяет контролировать эффективность применения лекарственных препаратов, в частности рошевского роферона.

Эволюция создания диагностических тестов и препаратов нового класса для таргетной терапии вывела компанию на новую схему внедрения инноваций.

Стратегические кабинеты

На пресс-конференции, посвященной итогам 2008 года, главный исполнительный директор группы компаний Roche Северин Шван вызвал улыбки журналистов незаконченной фразой «Мы не будем расширяться…». Известно, что последние несколько лет группа только и делала, что расширялась, покупая другие компании, да и сейчас находится в состоянии переговоров. Однако Шван все же закончил фразу: «…но мы будем углубляться». Группа Roche уже потратила несколько десятков миллиардов долларов на приобретение небольших, как правило, биотехнологических компаний. На взгляд человека со стороны, эти компании достаточно разнородны. К примеру, американская Piramed Limited привлекла внимание Roche тем, что разработала препараты-ингибиторы для лечения рака молочной железы и легких, а также ревматоидного артрита (сейчас эти препараты находятся в стадии доклиники и первой фазы клиники). Другая американская компания, NimbleGen Systems, заинтересовала своими микрочипами. Компания 454 Life Scienes известна как один из лидеров на рынке инструментов для высокопроизводительного секвенирования ДНК. Ventana Medical Systems с успехом занимается разработкой и созданием диагностических средств, позволяющих выявить патологию на уровне тканей (гистологическая диагностика). Однако все эти разнородные компании попадают в русло разработанной недавно Roche новой стратегии персонализированной терапии, которая невозможна без тесной связи самой лучшей диагностики и таргетной терапии. В связи с этим в Roche решено сконцентрироваться на пяти направлениях – онкологии, неврологии, заболеваниях, связанных с обменов веществ, воспалительных заболеваниях и вирусологии, – которые дают возможность интеграции диагностики и фармацевтики. Новая стратегия потребовала пересмотра не только приоритетов, но и структуры компании.

«Несмотря на то что дела у компании шли неплохо, мы чувствовали, что увязли в традиционном подходе к созданию препаратов, и ощущали потребность в переменах, – рассказывает Ли Баббис. – Масса структур все больше затрудняла свободное общение исследователей, разработчиков, менеджеров и, казалось, вытравливала дух творчества». По каждому из пяти направлений руководство создало команды из четырех человек, их основной задачей была организация процесса, начиная с выбора цели и заканчивая обоснованием концепции: один отвечал за НИОКР, второй – за прикладные исследования на ранних этапах, третий – за клинические испытания на поздних этапах, четвертый – за стратегическое размещение на рынке. Эти «четверки» назвали стратегическими кабинетами. Они получают поддержку всей группы компаний, а также помощь многочисленных партнеров – научных и фармацевтических компаний, с которыми Roche имеет долговременные связи. «Раньше все шло по наезженной десятками лет колее, участники одного этапа исследований не вмешивались в дела участников другого, – продолжает Ли Баббисс. – Эта традиционная схема создания лекарств стала громоздкой и инертной». Сейчас же, благодаря приобретенным и созданным внутри компании новым технологиям исследования in vitro и in vivo, испытания ведутся не последовательно, как раньше, а параллельно. Это дает уже на самых ранних этапах создания нового препарата уверенность в его эффективности, позволяет вкладывать в наиболее успешные проекты больше инвестиций и ускорять процесс доведения перспективного лекарства до рынка.

«Новая стратегия направлена на самый широкий доступ к инновациям, – говорит Ли Баббисс. – И не важно, где мы их получаем – в своей компании, в приобретаемых компаниях или у партнеров, которых у нас, исходя из этой задачи, великое множество. Мы ищем лучшее, что есть вокруг нас, и стараемся это лучшее поддерживать». К примеру, три года назад Roche открыла в Китае один из своих научных центров, о котором Ли Баббисс отзывается так: «Мы очень бережно относимся к людям, которые там работают, пытаясь сохранить их взгляды, их культуру, их незашоренность. Мы поддерживаем их материально, позволяя опробовать множество научных концепций. Этот центр, в частности, работает над перспективным направлением использования терапевтических РНК».

Для Roche важно, чтобы новые научные знания как можно быстрее переходили в практическую плоскость. Новые подходы, по мнению Северина Швана, дают компании преимущество, особенно в нынешнее кризисное время: «Мы рассчитываем, что на огромном рынке лекарственных препаратов созданные нами – очень точные и потому эффективные и наиболее безопасные – будут наиболее востребованы».

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
10.03.2009