Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Биомолтекст2020
  • vsh25
  • Vitacoin

Почему устают Т-киллеры?

Уставшие в борьбе с раком клетки взбодрили пируватом

Вера Мухина, N+1

В свежем номере Science Immunology опубликована статья, расследующая причины утомления Т-киллеров в борьбе с раком (Gemta et al., Impaired enolase 1 glycolytic activity restrains effector functions of tumor-infiltrating CD8+ T cells). Последовательно отвергнув все неверные гипотезы, группа американских исследователей пришла к выводу, что в этом виновата недостаточная активность енолазы – фермента, входящего в путь гликолиза. Ликвидировав причину усталости, ученым удалось вернуть клеткам активность, необходимую для победы над опухолью.

Иммунная система активно препятствует возникновению разных типов рака и зачастую именно от интенсивности ее действий зависит исход заболевания. Раковые клетки, в свою очередь, пытаются всеми силами снизить ее активность и выделяют вещества, изматывающие борющихся с ними ракоспецифичных Т-киллеров: последние перестают выделять токсины в достаточном количестве, активно делиться, и их присутствие становится уже не так эффективно. Недавние исследования показали, что это связано с нарушением глюкозного метаболизма, но механизм этого воздействия не до конца понятен. В условиях ограниченных ресурсов клетки иммунитета и раковые клетки конкурируют за глюкозу, и каким-то образом последние научились влиять на метаболизм глюкозы лимфоцитов.

Чтобы разгадать, на что именно они воздействуют, Лелиса Гемта (Lelisa Gemta) из Университета Вирджинии и ее коллеги сравнили метаболизм глюкозы Т-киллеров, сражавшихся с меланомой мышей с контрольными наивными и активными Т-клетками мышей без опухоли. Оказалось, что в отобранных из мышей ракоспецифичных Т-киллерах усвоение глюкозы не похоже ни на один из контрольных примеров: оно идет хуже, чем в активных лимфоцитах, но интенсивнее, чем в наивных клетках, для которых в целом характерен более низкий уровень метаболизма.

На следующем шаге исследователи решили проверить, почему окисление глюкозы идет не так эффективно как в обычных активных Т-клетках. Анализ показал, что транспортеры глюкозы у ракоспецифичных Т-киллеров в полном порядке, а значит, версию о нехватке глюкозы можно исключить. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что, возможно, ключ к разгадке утомления лимфоцитов лежит в самом пути окисления глюкозы. Проверив концентрации метаболитов этого пути, авторы статьи обнаружили десятикратное снижение уровня фосфоенолпирувата и последующих в пути метаболитов по сравнению с контролем.

Enolase1.jpg

Разница между ракоспецифичными (справа) и контрольными активными Т-клетками (слева) в количестве фосфоенолпирувата, РНК енолазы и самого фермента. Рисунки из статьи в Science Immunology.

Катализом синтеза фосфоенолпирувата из его предщественника занимается фермент енолаза 1. Проверка этого фермента дала неожиданные результаты: ген, кодирующий этот фермент активно экспрессировался, а сам белок тоже оказался представлен в изобилии. Это означало, что активность этого фермента ограничена каким-то образом на посттрансляционном уровне, то есть уже после синтеза белка. Проверка ее энзиматической активности показали, что она снижена и не увеличивается в ответ на стимуляцию Т-киллеров.

Поняв причину утомления ракоспецифичных Т-клеток, исследовали предложили способ им помочь. Во-первых, они попробовали обойти блокаду метаболического пути подкормив клетку пируватом – конечным продуктом гликолиза. Это сработало, и вернуло утомленным клеткам энзиматическую активность.

В качестве альтернативы они попробовали воздействовать на PD-1 – белок, известный как блокатор гликолиза для других раков, – и разблокировать таким образом неработающую енолазу. Обработка рака специфическими антителами – ингибиторами чекпойнтов (в том числе антителами к PD-1) дала положительный результат и сдержала рост опухоли. По-видимому, для восстановления активности енолазы нужно множественное воздействие чекпойнт-ингибиторов, потому что обработка ими по отдельности не дала положительных результатов.

Enolase2.png

А – общее количество Т-киллеров на квадратный миллиметр опухоли с использованием чекпойнт ингибиторов (справа) и без него (слева). B,C – динамика роста опухолей в обоих случаях.

Получив такие результаты исследователи решили проверить, насколько они применимы к человеку. Взяв у доноров образцы опухолей они показали, что в ракоспецифичных Т-клетках, как и у мышей, активность енолазы понижена, так что, возможно, эта проблема может быть тоже исправлена при помощи чекпойнт-ингибирования.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

лечение рака лимфоциты иммунная система Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

CAR-T в Сибири

Новосибирские учёные рассказали о перспективах и проблемах, связанных с клеточной терапией онкологических заболеваний.

читать

Спустить собак с цепи

Подробности о работах, положивших начало иммунотерапии рака, авторы которых в этом году удостоены Нобелевской премии.

читать

Иммунотерапия: новый игрок

Применение натуральных киллеров в иммунотерапии сОлидных опухолей сделает лечение доступнее и безопаснее.

читать

Двумя выстрелами одного зайца

Некоторые опухоли используют два уровня защиты от иммунной системы. Для их лечения нужно блокировать одновременно оба механизма.

читать

Надежда есть!

Новая иммунотерапия вылечила метастатический рак молочной железы у пациентки, никак не реагировавшей на другие методы лечения.

читать