Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • AI_Conference
  • Vitacoin

Почему устают Т-киллеры?

Уставшие в борьбе с раком клетки взбодрили пируватом

Вера Мухина, N+1

В свежем номере Science Immunology опубликована статья, расследующая причины утомления Т-киллеров в борьбе с раком (Gemta et al., Impaired enolase 1 glycolytic activity restrains effector functions of tumor-infiltrating CD8+ T cells). Последовательно отвергнув все неверные гипотезы, группа американских исследователей пришла к выводу, что в этом виновата недостаточная активность енолазы – фермента, входящего в путь гликолиза. Ликвидировав причину усталости, ученым удалось вернуть клеткам активность, необходимую для победы над опухолью.

Иммунная система активно препятствует возникновению разных типов рака и зачастую именно от интенсивности ее действий зависит исход заболевания. Раковые клетки, в свою очередь, пытаются всеми силами снизить ее активность и выделяют вещества, изматывающие борющихся с ними ракоспецифичных Т-киллеров: последние перестают выделять токсины в достаточном количестве, активно делиться, и их присутствие становится уже не так эффективно. Недавние исследования показали, что это связано с нарушением глюкозного метаболизма, но механизм этого воздействия не до конца понятен. В условиях ограниченных ресурсов клетки иммунитета и раковые клетки конкурируют за глюкозу, и каким-то образом последние научились влиять на метаболизм глюкозы лимфоцитов.

Чтобы разгадать, на что именно они воздействуют, Лелиса Гемта (Lelisa Gemta) из Университета Вирджинии и ее коллеги сравнили метаболизм глюкозы Т-киллеров, сражавшихся с меланомой мышей с контрольными наивными и активными Т-клетками мышей без опухоли. Оказалось, что в отобранных из мышей ракоспецифичных Т-киллерах усвоение глюкозы не похоже ни на один из контрольных примеров: оно идет хуже, чем в активных лимфоцитах, но интенсивнее, чем в наивных клетках, для которых в целом характерен более низкий уровень метаболизма.

На следующем шаге исследователи решили проверить, почему окисление глюкозы идет не так эффективно как в обычных активных Т-клетках. Анализ показал, что транспортеры глюкозы у ракоспецифичных Т-киллеров в полном порядке, а значит, версию о нехватке глюкозы можно исключить. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что, возможно, ключ к разгадке утомления лимфоцитов лежит в самом пути окисления глюкозы. Проверив концентрации метаболитов этого пути, авторы статьи обнаружили десятикратное снижение уровня фосфоенолпирувата и последующих в пути метаболитов по сравнению с контролем.

Enolase1.jpg

Разница между ракоспецифичными (справа) и контрольными активными Т-клетками (слева) в количестве фосфоенолпирувата, РНК енолазы и самого фермента. Рисунки из статьи в Science Immunology.

Катализом синтеза фосфоенолпирувата из его предщественника занимается фермент енолаза 1. Проверка этого фермента дала неожиданные результаты: ген, кодирующий этот фермент активно экспрессировался, а сам белок тоже оказался представлен в изобилии. Это означало, что активность этого фермента ограничена каким-то образом на посттрансляционном уровне, то есть уже после синтеза белка. Проверка ее энзиматической активности показали, что она снижена и не увеличивается в ответ на стимуляцию Т-киллеров.

Поняв причину утомления ракоспецифичных Т-клеток, исследовали предложили способ им помочь. Во-первых, они попробовали обойти блокаду метаболического пути подкормив клетку пируватом – конечным продуктом гликолиза. Это сработало, и вернуло утомленным клеткам энзиматическую активность.

В качестве альтернативы они попробовали воздействовать на PD-1 – белок, известный как блокатор гликолиза для других раков, – и разблокировать таким образом неработающую енолазу. Обработка рака специфическими антителами – ингибиторами чекпойнтов (в том числе антителами к PD-1) дала положительный результат и сдержала рост опухоли. По-видимому, для восстановления активности енолазы нужно множественное воздействие чекпойнт-ингибиторов, потому что обработка ими по отдельности не дала положительных результатов.

Enolase2.png

А – общее количество Т-киллеров на квадратный миллиметр опухоли с использованием чекпойнт ингибиторов (справа) и без него (слева). B,C – динамика роста опухолей в обоих случаях.

Получив такие результаты исследователи решили проверить, насколько они применимы к человеку. Взяв у доноров образцы опухолей они показали, что в ракоспецифичных Т-клетках, как и у мышей, активность енолазы понижена, так что, возможно, эта проблема может быть тоже исправлена при помощи чекпойнт-ингибирования.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

лечение рака лимфоциты иммунная система Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

CAR-T: итоги года

Первая в мире генная терапия рака с момента ее одобрения вылечила 37 больных и не привела ни к одному летальному исходу.

читать

CAR-T в Сибири

Новосибирские учёные рассказали о перспективах и проблемах, связанных с клеточной терапией онкологических заболеваний.

читать

Спустить собак с цепи

Подробности о работах, положивших начало иммунотерапии рака, авторы которых в этом году удостоены Нобелевской премии.

читать

Иммунотерапия: новый игрок

Применение натуральных киллеров в иммунотерапии сОлидных опухолей сделает лечение доступнее и безопаснее.

читать

Двумя выстрелами одного зайца

Некоторые опухоли используют два уровня защиты от иммунной системы. Для их лечения нужно блокировать одновременно оба механизма.

читать