Убивать, но не всех
Как известно, меланома бывает разной у разных пациентов, но генетическая изменчивость также распространена среди клеток в пределах одной опухоли. В новом исследовании, проведенном в Онкологическом центре Моффитта (Moffitt Cancer Center), обнаружено, что различия на уровне отдельных клеток помогут прогнозировать ответ на терапию ингибитором протоонкогена BRAF, а использование этих различий может улучшить исходы для пациента.
Приблизительно половина всех пациентов с меланомой имеют мутации в гене BRAF, которые способствуют росту рака. Препараты, нацеленные на BRAF и нижестоящий сигнальный белок MEK, значительно улучшили результаты лечения, но при прогрессирующей меланоме редко удается достичь выздоровления с помощью этих препаратов: у большинства пациентов со временем развивается лекарственная устойчивость и происходит рецидив. В то же время некоторые пациенты с BRAF-мутированной меланомой могут успешно лечиться с помощью ингибиторов BRAF или MEK. Исследователи решили определить, какие различия между клетками в одной опухоли приводят к разному ответу на ингибиторы BRAF/MEK.
Исследовательская группа оценила вариабельность клеток меланомы и их реакцию на лечение ингибитором BRAF, проанализировав паттерны экспрессии РНК в отдельных клетках из линий клеток меланомы и образцов опухоли, взятых у пациентов. Они обнаружили, что клетки меланомы могут находиться в четырех различных состояниях с различными паттернами экспрессии генов.
Состояние 1: клетки делятся чаще и более чувствительны к ингибиторам BRAF.
Состояние 2: клетки делятся менее активно, более высокий уровень передачи сигналов MAPK.
Состояние 3: клетки с высокой экспрессией генов EGFR, c-JUN и Axl, более устойчивы к ингибиторам BRAF.
Состояние 4: клетки, поддающиеся механизму клеточной гибели.
Исследователи обнаружили, что поддержание популяции клеток в чувствительном к лекарству «Состоянии 1» имеет решающее значение для эффективного лечения. Клеточные линии, в которых отсутствовала популяция клеток в «Состоянии 1», были более устойчивыми к терапии ингибитором BRAF.
Эти наблюдения, а также эволюционные принципы были использованы для создания математической модели, чтобы показать, что возможно поддерживать чувствительные к лекарственным средствам клеточные популяции в «Состоянии 1» с помощью адаптивного графика дозирования.
Как правило, пациенты с меланомой лечатся по схеме непрерывного дозирования с целью как можно быстрее убить многие раковые клетки. Такой подход к дозированию часто приводит к развитию популяций опухолевых клеток с лекарственной устойчивостью. Во время адаптивного режима дозирования решение о проведении или начале медикаментозного лечения основывается на прогнозируемом росте опухоли и индивидуальных факторах.
Если добиться первоначального уменьшения опухоли и сохранить чувствительные к лечению злокачественные клетки, можно предотвратить неконтролируемое увеличение числа более устойчивых клеточных состояний.
Исследователи подтвердили созданную математическую модель в экспериментах на мышах, показав, что адаптивные схемы дозирования приводят к более сильным противоопухолевым реакциям по сравнению со стандартными схемами непрерывного дозирования. Они надеются, что исследования клеточных линий и мышиных моделей приведут к улучшению подходов к лечению пациентов.
Результаты также подтверждают концепцию того, что устойчивость может быть отсрочена путем адаптивного планирования существующих одобренных лекарств с преимуществами в виде уменьшенного воздействия препарата и снижения токсичности для пациента.
Статья I. Smalley et al. Leveraging transcriptional dynamics to improve BRAF inhibitor responses in melanoma опубликована в журнале EBioMedicine.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам EurekAlert: Melanoma variability at the single-cell level predicts treatment responses.