Усилитель для иммунотерапии
Исследователи из Техасского Университета показали, что лечение ипилимумабом, который запускает иммунный ответ, блокируя активность рецепторного белка CTLA-4 на Т-лимфоцитах, сопровождается повышением синтеза EZH2 – фермента из группы метилтрансфераз. В норме EZH2 регулирует процессы регенерации, а при избытке усиливает трансформацию здоровых клеток в раковые. Возникла необходимость в разработке комбинированной терапии с использованием ипилимумаба и препарата, который ингибировал бы EZH2.
Исследователи изучали образцы рака мочевого пузыря, предстательной железы и меланомы, взятые у пациентов до и после лечения, для анализа изменений иммунной активности. Уровень EZH2 в Т-лимфоцитах пациентов после лечения ипилимумабом был повышен, и это увеличение коррелировало с прогрессированием рака предстательной железы.
Известно, что EZH2 работает эпигенетически: он подавляет гены, регулируя синтез гистонов, и стабилизирует экспрессию транскрипционного фактора в регуляторных Т-лимфоцитах, снижая таким образом иммунный ответ.
Исследователи показали, что ингибирование EZH2 усиливает функцию эффекторных Т-клеток (CD8+ и CD4+ Т-лимфоциты). Серия тестов с четырьмя разными ингибиторами продемонстрировала наибольшее влияние ингибитора метилтранферазы CPI-1205. Он подавлял дифференцировку Т-лимфоцитов в регуляторные. Последующие эксперименты показали, что ингибирование EZH2 приводило к потере регуляторными Т-лимфоцитами своего подавляющего действия, они становились эффекторноподобными Т-клетками.
Генетически измененные мыши с отсутствием EZH2 в регуляторных Т-лимфоцитах демонстрировали значительную регрессию опухоли по сравнению с контрольными мышами после прививания клеточной линии рака мочевого пузыря. Они также имели повышенные уровни CD8+ Т-клеток в опухоли и вокруг нее.
Т-клетки активируются ко-стимулирующей молекулой CD28 после связывания с антигеном. CD28 также включает CTLA-4 – иммунную контрольную точку, предотвращающую чрезмерную реакцию иммунной системы. Ученые предположили, что блокирование CTLA-4 ипилимумабом ведет к повышенной сигнализации CD28 и росту уровня EZH2 в Т-клетках.
Лечение комбинацией ипилимумаба и CPI-1205 привело к значительному замедлению опухолевого роста, повысило выживаемость мышей. У мышей с меланомой и раком мочевого пузыря количество регуляторных Т-клеток в опухоли уменьшилось, больше стало эффекторных лимфоцитов.
Введение ипилимумаба мышам с отключенным геном EZH2 привело к полному уничтожению опухоли иммунной системой.
У мышей, получавших комбинированное лечение, побочных эффектов со стороны иммунной системы не наблюдалось.
Фаза I клинических исследований комбинированной иммунотерапии, призванная оценить безопасность метода и подобрать оптимальную дозу препаратов, началась весной 2018 года. Пациентов с различными видами опухоли в продвинутой стадии (меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточная карцинома и уротелиальная карцинома) будут лечить комбинацией CPI-1205 и ипилимумаба или CPI-1205 и пембролизумаба.
Статья S. Goswami et al. Modulation of EZH2 expression in T cells improves efficacy of anti–CTLA-4 therapy опубликована в Journal of Clinical Investigation.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам The University of Texas MD Anderson Cancer Center: Researchers find combination can enhance ipilimumab immunotherapy.