Вирус и антитела – вместе против опухоли
Исследователи Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринга продемонстрировали, что эффективность противоопухолевой иммунотерапии можно значительно повысить путем ее комбинирования с терапией онколитическими вирусами.
В рамках своей работы они ввели вирус ньюкаслской болезни – поражающий птиц вирус, неопасный для человека, – непосредственно в одну из двух меланом, имплантированных мышам. После этого животным ввели антитела против CTLA-4 – экспрессируемой на поверхности Т-лимфоцитов молекулы, подавляющей активность этих иммунных клеток. В результате у животных развился мощный системный противоопухолевый иммунный ответ, обеспечивший разрушение обоих опухолей. Более того, этот эффект проявлялся независимо от восприимчивости опухолевых клеток к иммунотерапии или действию онколитического вируса при их применении по отдельности.
Авторы установили, что основным механизмом, обеспечивающим эффективность комбинированной терапии, является воспалительный иммунный ответ, индуцируемый в опухоли вирусом ньюкаслской болезни. К своему удивлению они обнаружили, что при этом активированные иммунные клетки инфильтрировали не только инфицированную вирусом опухоль, но и второй, расположенный на определенном расстоянии опухолевый очаг.
Судя по всему, инфицирование вирусом ньюкаслской болезни дает Т-клеткам иммунной системы своего рода сигнал тревоги, говорящий о присутствии в организме опухолевых клеток, которые в обычном состоянии способны подавлять направленный против них иммунный ответ. Последующее введение анти-CTLA-4 антител настолько сильно активизирует зарождающийся иммунный ответ, что в результате приводит не только к преодолению вызываемой опухолью иммуносупрессии, но и к уничтожению всех опухолевых очагов, в том числе не инфицированных онколитическим вирусом. Более того, при повторном введении прошедшим терапию животным опухолевые клетки очень быстро уничтожались их иммунной системой, что свидетельствует о стабильности достигнутого эффекта.
По словам первого автора работы, Дмитрия Замарина (Dmitriy Zamarin), комбинирование двух терапевтических подходов позволяет преодолеть недостатки их индивидуального применения. Эффективность терапии онколитическими вирусами сильно ограничена тем, что при системном введении иммунные клетки обезвреживают вирусные частицы задолго до того, как они проникают в опухоль. Исследователям удалось избежать этого путем локального введения вируса непосредственно в опухоль.
С другой стороны, анти-CTLA-4 антитела неэффективны против опухолей, подавляющих способность способность иммунной системы к их обнаружению и уничтожению. Инфицирование вирусом заставляет клетки таких опухолей выдавать себя в момент «информирования» иммунной системы об инфицировании вирусом.
Исследователи также установили, что вирус ньюкаслской болезни можно использовать для усиления эффектов экспериментальной противоопухолевой иммунотерапии, известной как адаптивный перенос Т-лимфоцитов. Этот подход подразумевает выделение собственных Т-клеток пациента, их «натаскивание» на антигены его собственной опухоли и введение обратно в кровоток. Эффективность адаптивного переноса также бывает недостаточно высокой из-за способности опухолей подавлять иммунные реакции.
Авторы считают, что предварительное введение в опухоль вируса ньюкаслской болезни может аналогичным образом повышать эффективность других иммунотерапевтических подходов. Вирусные частицы также можно модифицировать таким образом, чтобы они экспрессировали иммунные факторы, способные еще более усиливать определенные компоненты противоопухолевого иммунного ответа. В настоящее время исследователи работают над методами получения больших количеств вирусных частиц, а также разрабатывают протоколы ранних этапов клинических исследований для оценки эффективности комбинированной терапии.
Статья Dmitriy Zamarin et al. Localized Oncolytic Virotherapy Overcomes Systemic Tumor Resistance to Immune Checkpoint Blockade Immunotherapy опубликована в журнале Science Translational Medicine.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Ludwig Cancer Research: Going viral to target tumors.
17.03.2014