Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • ММИФ-2018
  • БиоМолТекст-18
  • Vitacoin

ВИЧ: новая надежда

Две статьи, с разных сторон описывающих новый перспективный метод лечения и предотвращения ВИЧ-инфекции:

Генетически модифицированные вирусы как лекарство от ВИЧ

Александр Панчин

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) известен своей способностью целенаправленно проникать в клетки иммунной системы. Разрушение иммунных клеток, инфицированных ВИЧ, приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД). Чтобы проникнуть в клетку ВИЧ должен связаться с особыми белками – рецепторами на ее поверхности. Одним из важнейших белков-мишеней, особенно на ранних стадиях инфекции, является рецептор, который называется CCR5 [1-5]. Насколько важен этот рецептор для того, чтобы вирус мог успешно заражать клетки?

У каждого из нас есть две копии гена CCR5 – одна от папы, другая от мамы. Мутация, которая называется delta-32, в одной копии такого гена существенно замедляет развитие СПИД, откладывая развитие заболевания на несколько лет [6]. Мутации в обеих копиях делает человека устойчивым к ВИЧ. В 2008 году в Германии был задокументирован первый случай полного выздоровления ВИЧ-инфицированного пациента. Тогда 42-летний пациент, страдавший одновременно двумя смертельными заболеваниям, а именно СПИДом и лейкемией, получил пересадку костного мозга от донора с мутацией delta32 в гене CCR5. Перед пересадкой старый костный мозг пациента был разрушен в рамках терапии от рака. В итоге пациент был вылечен от обоих смертельных заболеваний [7]. Впрочем, риск смерти в результате такой операции очень велик, поэтому такой способ борьбы с ВИЧ-инфекцией не вполне оправдан.

В 2015 году группа ученых под руководством профессора Майкла Фарзана (Michael Farzan) опубликовала в журнале Nature статью о перспективном методе лечения и предотвращения ВИЧ-инфекции [8]. Была разработана новая молекула, которая называется eCD4-Ig, похожая на молекулы антител и способная взаимодействовать с ВИЧ. В этой молекуле имеется небольшой фрагмент, который способен плотно связаться с тем участком вирусной частицы, которая узнает рецептор CCR5, и это нарушает способность вируса проникать в клетки иммунной системы.

Прелесть данной молекулы заключается в том, что это спроектированный генными инженерами белок. Ген, кодирующий этот белок, можно с помощью генной инженерии перенести в обезвреженный вирус (не в ВИЧ, а другой вирус, куда более безопасный). Такой вирус вкалывается пациенту, его ДНК попадает в некоторые клетки и инструктирует их производить молекулы eCD4-Ig. Пациентами для такой генной терапии в рамках исследования выступили четыре обезьяны.

Этих обезьян, а также обезьян из контрольной группы шесть раз пытались заразить вирусом, родственным и очень похожим на ВИЧ, который способен инфицировать многие виды приматов.

Молекула eCD4-Ig активно производилась во всех обезьянах, которых подвергли генной терапии. Ни одна из защищенных молекулой eCD4-Ig обезьян не заразились, но заразились все незащищенные обезьяны.

Сейчас разработка находится на стадии доклинических испытаний. Это значит, что прежде, чем мы получим готовое лекарство от ВИЧ, основанное на использовании генетически модифицированных вирусов, пройдет еще много лет, ведь предстоят еще клинические испытания на других модельных животных и на людях. Ожидается, что препарат сможет как предотвращать ВИЧ-инфекцию, так и лечить от нее, заменив существующие противовирусные препараты.

Несмотря на существование некоторых странных людей, до сих пор утверждающих, что ВИЧ не существует или он не вызывает СПИД, а также противников генной инженерии, лекарств и вакцин, технологический прогресс продолжается и современная медицина находит новые подходы к лечению тех заболеваний, которые долгие годы казались неизлечимыми.

Подробней про проблему ВИЧ инфекции и ВИЧ-диссидентов можно почитать обзор «ВИЧ мистификация – мистификация».

Список литературы:

1. de Silva E, Stumpf MP: HIV and the CCR5-Delta32 resistance allele. FEMS Microbiol Lett 2004, 241(1):1-12.
2. O'Brien SJ, Moore JP: The effect of genetic variation in chemokines and their receptors on HIV transmission and progression to AIDS. Immunol Rev 2000, 177:99-111.
3. Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, Saragosti S, Lapoumeroulie C, Cognaux J, Forceille C et al: Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996, 382(6593):722-725.
4. Galvani AP, Novembre J: The evolutionary history of the CCR5-Delta32 HIV-resistance mutation. Microbes Infect 2005, 7(2):302-309.
5. Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R, Goedert JJ, Buchbinder SP, Vittinghoff E, Gomperts E et al: Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVE Study. Science 1996, 273(5283):1856-1862.
6. Huang Y, Paxton WA, Wolinsky SM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K et al: The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med 1996, 2(11):1240-1243.
7. Hutter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Mussig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O et al: Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360(7):692-698.
8. Gardner М. et al, AV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from multiple SHIV challenges.

Новый подход к ВИЧ

Егор Воронин

Пролетевшее по новостям сообщение о том, что ученые из Скриппса (см. указанную выше статью [8] и пресс-релиз The Scripps Research Institute: Scripps Florida Scientists Announce Anti-HIV Agent So Powerful It Can Work in a Vaccine – ВМ) разработали кардинально новое лекарство от ВИЧ (некоторые даже называют ее вакциной), застало меня врасплох. Я вообще не подозревал, что они работают над чем-то подобным. А результаты у них вполне заслуживают того, чтобы о них написать.

Для того, чтобы понять, что именно было сделано, следует сначала освежить то, как именно ВИЧ проникает в клетку.

У вируса есть белок оболочки. В целом он очень вариабельный (очень часто мутирует), но на нем есть «карман», который отвечает за связывание с белком CD4 на поверхности лимфоцита. После связывания с CD4 белок оболочки вируса меняет свою форму и на нем открывается еще один «карман», который позволяет ему связаться с еще одним белком на поверхности лимфоцита – CCR5 (некоторые варианты ВИЧ на этой стадии связываются не с CCR5, а с CXCR4, но они относительно редкие). Связывание с CCR5 еще раз меняет форму белка оболочки и запускает собственно процесс внедрения вируса в клетку.

Исследователи из Скриппса создал молекулу eCD4-Ig, которая обманывает вирус, имитируя обе части связывания с клеткой.

Они пересадили кусок белка CD4 на антитело так, что это антитело стало способно связываться с «карманом» на поверхности белка оболочки вируса, предназначенным для связывания с CD4. В ответ на это связывание белок оболочки, как и положено, меняет свою форму и открывает «карман» для связывания с CCR5. Но на синтетической молекуле приделан кусок белка CCR5, который связывается и с этим «карманом». В результате эта молекула крепко связывается с белком оболочки вируса и предотвращает его связывания с соответствующими рецепторами на поверхности лимфоцитов.

Как я уже говорил, белок оболочки в целом очень варьирует от одного варианта ВИЧ к другому, но эта молекула атакует два участка, которые очень важны для вируса и поэтому практически не меняются. В результате она эффективна против самых разных вариантов ВИЧ. А благодаря тому, что она связывается в двух разных местах, связывание это очень прочное и молекула эффективна даже в очень низких концентрациях.

Но это все в теории. Насколько хорошо она работает на практике? В клеточной культуре результаты очень впечатляющие – как и ожидалось, действует в очень низких концентрациях на самые разные варианты ВИЧ. На мышиной модели она тоже показала себя очень хорошо, но нам интересней результаты на макаках, как более близкие к человеческим.

Вместо того, чтобы вводить этот белок внутривенно, исследователи использовали новую технологию по доставке генетического материала. Безопасный для человека аденоассоциированный вирус (англ. Adeno-associated virus, AAV) был модифицирован так, что вместо доставки своего генома он несет в себе гены, кодирующие белок eCD4-Ig. Его вводят внутримышечно, он доставляет эти гены в мышечные клетки, которые начинают синтезировать белок eCD4-Ig и синтезируют его в течение многих месяцев (иногда и несколько лет). Этот подход и дешевле, и надежнее, чем каждые пару недель вводить большие дозы синтезированного и очищенного белка.

Модифицированных таким образом макак потом пытались заразить вариантом ВИО (вирус иммунодефицита обезьян), несущим белок оболочки ВИЧ. Вирус вводили прямо в вену. Результаты:

Красным цветом показаны обезьяны группы контроля, получившие плацебо, синим – макаки, получившие eCD4-Ig. На панели а) отслеживается процент незараженных макак (синие линии остаются на 100%, что говорит о том, что ни одна макака не заразилась). На панели b) отслеживается концентрация вируса в крови (синие линии остаются на нуле, а красные подскакивают вверх в момент инфекции). Количество макак в каждой группе, к сожалению, невелико – всего по 4 на группу. Но в целом результаты выглядят очень хорошо.

Что дальше? Сначала надо повторить эксперимент с большим количеством макак и протестировать не только внутривенное введение вируса, но и сексуальную трансмиссию. Затем имеет смысл посмотреть, что случится, если ввести эту молекулу уже зараженным макакам – будет ли она эффективно подавлять вирус. И самое главное – нужно переделать конструкции с тем, чтобы их можно было вводить людям и начать испытания безопасности этого подхода. Пара вещей может пойти не так. Во-первых, эта молекула несет части сигнальных белков иммунной системы и в принципе может иметь какие-нибудь негативные эффекты. Во-вторых, это все-таки синтетическая молекула, не существующая в природе и на нее в организме может выработаться иммунный ответ. Если с безопасностью все будет нормально, то потом можно будет тестировать на эффективность.

В общем и целом все выглядит очень впечатляюще и вполне имеет шансы на то, что метод будет работать как для предотвращения ВИЧ, так и для лечения (возможно в комбинации со стандартными лекарствами). Если все пойдет без проблем, то данные по безопасности будут получены, скорее всего, в ближайшие года два. По эффективности в лечении – года через 3-4, по эффективности в предотвращении инфекции – лет через шесть-семь.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
25.02.2015

Читать статьи по темам:

вакцина ВИЧ генетически модифицированные вирусы разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

ВИЧ ВИЧем вышибают

Ученые в Небраске встроили в ВИЧ чужеродные аминокислоты, которые в природе встречаются только у очень редких бактерий, и собираются вводить этот противоестественный вирус мышам, а в будущем – даже и людям, в качестве вакцины.

читать

Вакцины против вируса иммунодефицита: от обезьян к человеку

На конференции AIDS Vaccine 2013 три группы исследователей доложили о результатах проверки вакцин против вируса иммунодефицита обезьян на основе генетически модифицированных безвредных вирусов со встроенными в оболочку белками «обезьяньего СПИДа».

читать

Подарок к Дню борьбы со СПИДом

ДНК антител, эффективных против большинства форм ВИЧ, вшивается в ДНК мышечных клеток, и клетки мышц начинают синтезировать эти антитела, не обращая внимания на мутации, изменяющие облик вируса.

читать

Африканская Эбола для Минздрава важнее российского СПИДа

Разработка отечественных вакцин против ВИЧ-инфекции приостановлена из-за отсутствия финансирования. Зато на борьбу с лихорадкой Эбола в Западной Африке российские власти намерены выделить 40 миллионов долларов.

читать

Вакцина против ВИЧ

На разработку вакцины против ВИЧ во многих странах выделяют миллионы долларов, проводят множество исследований, однако вопрос создания эффективной вакцины, которая предотвращала бы инфицирование и распространение инфекции, все еще остается открытым.

читать

Отечественная вакцина против ВИЧ: мнение пессимиста

Попытки ДНК-вакцинации довольно стандартны, начались лет 25 назад и к сегодняшнему дню уже практически заброшены, потому что оказалось, что иммунный ответ на ДНК-вакцины довольно слабый и кратковременный.

читать