Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Vitacoin

Жир вместо опухоли: подробности

Пластичность раковых клеток использовали против них, превратив их в жировые

Вячеслав Калинин, «Элементы»

Раковые клетки обладают пластичностью – способностью реагировать на сигналы своего окружения и трансформироваться в неспециализированное состояние, в котором они разносятся по организму, давая метастазы. Ученые из Базельского университета показали, что один из основных механизмов, обеспечивающих пластичность, можно использовать для борьбы с опухолью, вызывая дифференцировку раковых клеток в обычные жировые клетки – адипоциты. Это подавляет прорастание опухоли в окружающие ткани и формирование метастазов. Исследования еще далеки от клинического применения, но пока что новый метод демонстрирует большой потенциал для лечения больных раком.

Transdifferentiation1.jpg

Рис. 1. Общая схема дифференцировки раковых клеток в адипоциты, в результате которой раковые опухоли теряют способность к инвазии и метастазированию. ЕМТ – эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), МЕТ – мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП, это процесс, обратный ЭМП). Эпителиальные клетки, превратившиеся в злокачественные (cancer cells), могут претерпевать ЭМП и переходить в недифференцированное состояние, в котором они могут распространяться по организму, оседая в разных органах и образовывая метастазы. В обсуждаемой статье показано, что с помощью фармакологических средств можно провести дальнейшую искусственную дифференцировку, превращающую такие недифференцированные раковые клетки в адипоциты (post-mitotic cancer-adipocyte) – клетки жировой ткани, которые не имеют способности к дальнейшим превращениям (no plasticity) и не способны к обратной дедифференцировке в раковые клетки (no reversion). В результате первичная раковая опухоль (primary tumor) теряет способность к метастазированию (no metastasis). Рисунок из обсуждаемой статьи в Cancer Cell.

Пластичность раковых клеток – их способность реагировать на состояние своего микроокружения и биохимические сигналы и изменяться в ответ на эти сигналы – позволяет им приобретать устойчивость к терапевтическим средствам и ускользать от иммунной системы организма, что обуславливает прогрессию опухоли и ее способность образовывать метастазы. Один из основных механизмов, обеспечивающих пластичность раковых клеток (в том числе в карциномах, которые образуются в эпителиальных тканях), – так называемый эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), при котором эпителиальные клетки, обычно располагающиеся в один или несколько слоев, превращаются в объемную структуру плюрипотентных мезенхимальных клеток (близких по свойствам к стволовым клеткам), способных далее дифференцироваться в клетки различных типов. В норме этот механизм активен при развитии эмбриона, во взрослом организме он участвует в заживлении ран. Но если в клеточных программах, управляющих ЭМП, происходят сбои (а это довольно частая ситуация при раке, поскольку в раковых клетках вообще сильно «разбалтываются» системы клеточного самоконтроля), то это позволяет опухоли расти быстрее и быть более устойчивой к специализированной терапии: известно, что в тех случаях, когда раковая опухоль смогла «подчинить» себе ЭМП, метастазирование идет более активно, а выживаемость пациентов ниже (M. A. Nieto et al., 2016. EMT: 2016).

Поскольку ЭМП связан с развитием рака, разные научные группы предпринимали попытки подавить опухоли при помощи обратного процесса – мезенхимально-эпителиального перехода (МЭП). Он проходит довольно трудно, и постепенно накапливаются данные о том, что в результате может усиливаться метастазирование. Альтернативный подход – терапия посредством стимуляции дальнейшей дифференцировки клеток, совершивших ЭМП, – по крайней мере в случае одной из форм лейкемии оказался успешным (H. de Thé, 2018. Differentiation therapy revisited).

Ученые из группы Герхарда Кристофори (Gerhard M. Christofori) из Базельского университета (Швейцария) опубликовали статью, в которой описывают еще один успешный случай применения этого подхода. Они предположили, что распространение раковых клеток сóлидной опухоли, для которого необходима пластичность, может быть подавлено, если простимулировать их дальнейшую дифференцировку в адипоциты (жировые клетки).

Первая серия экспериментов была проведена in vitro на различных линиях культивируемых клеток, полученных из опухолей молочной железы мышей, которые используются для моделирования рака и метастазов. Адипогенез индуцировали с помощью комбинированного воздействия росиглитазоном (rosiglitazone, известен в первую очередь как средство против диабета, однако здесь важна его способность ингибировать рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, которые участвуют в регуляции клеточной дифференцировки) и белком ВМР2 (который относится к семейству трансформирующего ростового фактора-бета, TGF-β). За несколько дней клетки практически полностью дифференцировались в адипоциты (рис. 2). Причем все проверенные молекулярные и биохимические маркеры показали, что адипоциты, возникшие из опухолевых клеток, полностью соответствовали истинным адипоцитам.

Transdifferentiation2.jpg

Рис. 2. Сверху – протокол терапии при помощи росиглитазона и BMP2. Снизу – микрофотографии состояния культивируемых in vitro клеток рака молочной железы мышей в соответствующие дни. Видно, что буквально за несколько дней почти все раковые клетки превращаются в адипоциты: светлые пятна на двух правых фото – это капельки жира, скопившегося в адипоцитах. Длина масштабного отрезка – 100 мкм. Рисунок из обсуждаемой статьи в Cancer Cell.

Далее ученые выясняли, какие факторы транскрипции активируются или подавляются при ЭМП и как можно на них повлиять в плане регуляции адипогенеза. На этой стадии исследования они работали с культурой мышиных клеток, которые уже претерпели ЭМП.

Известно, что в организме важная роль в регуляции ЭМП (как и МЭП) принадлежит белкам из семейства TGF-β. Они работают как наиболее сильные индукторы ЭМП, а сигнальные пути TGF-β активируются в метастазирующих раковых клетках. А вот на адипогенез белки этого семейства влияют по-разному: уже упоминавшийся белок BMP2 (и остальные костные морфогенетические белки) активизируют этот процесс, а сам TGF-β (который и дал название семейству), наоборот, его подавляет. Чтобы разобраться с этим подавляющим действием со стороны TGF-β, ученые стали смотреть, какие сигнальные пути, связанные с TGF-β, остаются активными в присутствии индукторов адипогенеза. Детальный анализ показал, что больше всего «виноват» сигнальный путь MЕК/ERK (он же MAPK/ERK, один из ключевых и наиболее хорошо изученных путей передачи сигналов с поверхности клетки в ядро): именно он тормозит дифференцировку мезенхимальных раковых клеток в адипоциты. В присутствии ингибирующего этот сигнальный путь фармакологического вещества PD98059 дифференцировка происходила даже при наличии активного TGF-β.

Чтобы проверить, в какой мере эффекты, наблюдавшиеся в культурах клеток, воспроизводятся на живых организмах, были проведены эксперименты на модельных мышах. Им подсаживали клетки рака молочной железы. Введение животным комбинации росиглитазона и PD98059 в разных дозах приводило к тому, что у некоторых раковых клеток появлялись свойственные адипоцитам признаки: внутри них формировались пузырьки жира, а также синтезировались характерные маркеры (FABP4 и адипонектин). Такие клетки локализовались преимущественно по периферии опухоли – это та ее часть, на которой формируются зоны инвазии (прорастания опухоли в окружающие ткани).

Тогда исследователи предположили, что адипогенная дифференцировка может подавлять инвазию опухоли. Для проверки использовалась комбинированная терапия росиглитазоном и траметинибом (trametinib, это вещество тоже ингибирует сигнальный путь MEK/ERK и, в отличие от PD98059, оно прошло все клинические испытания и разрешено для применения). Предположение блестяще подтвердилось: эта комбинация препаратов не была токсичной для мышей, подавляла развитие зон инвазии опухоли и стимулировала формирование адипоцитов. Дальнейшие исследования показали, что такая терапия подавляет и метастазирование опухолей.

Наконец, ученые провели доклинические испытания, которые обязательно предшествуют применению новых лекарств и способов лечения к людям: была проведена стандартная для таких случаев ксенотрансплантация (пересадка ткани организма другого вида). Фрагменты опухоли больной раком молочной железы пациентки пересадили нескольким мышам. Через 4 недели после трансплантации фрагментов опухоли мышам они были разделены на 4 экспериментальные группы: мышам из первой группы не вводили лекарств, второй группе вводили только росиглитазон, третьей – траметиниб, четвертой – оба препарата. В течение последующих 8 недель ученые следили за ростом опухолей, затем первичные опухоли извлекали и определяли их массу.

Иммуногистологические исследования выявили формирование в опухолях человеческих адипоцитов, особенно выраженное в случае комбинации «траметиниб + росиглитазон». Полученные результаты соответствовали тому, что получалось при трансплантации культивируемых клеток. После удаления опухолей терапию продолжали, а через 4 месяца с момента трансплантации мышей усыпляли и исследовали их легкие на наличие и размеры метастазов. И количество метастазов, и особенно их размеры были меньше при одновременной терапии обоими препаратами (рис. 3).

Transdifferentiation3.jpg

Рис. 3. Гистологические срезы мышиных легких через 4 месяца после ксенотрансплантации им фрагментов опухоли молочной железы человека. Показаны по одному срезу из разных экспериментальных групп: контроль; мыши, которым давали только росиглитазон; мыши, которым давали только траметиниб, и мыши, которым давали оба препарата. Метастазы при окрашивании гематоксилином и эозином выглядят как более темные пятна. Хорошо заметно, что терапия обоими препаратами подавляет развитие метастазов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Cancer Cell.

Результаты обсуждаемой работы показывают, что у комбинированной терапии траметинибом и росиглитазоном есть большой потенциал для лечения рака молочной железы и, возможно, других онкологических заболеваний (это еще надо проверять). В доклинических испытаниях были использованы лекарственные средства, которые уже применяются для лечения человека, что может облегчить дальнейшее внедрение этого подхода. Разумеется, представленный подход должен еще пройти всесторонние испытания: нужно определить его эффективность и наличие возможных побочных эффектов. Возможно, удастся подобрать и более активные индукторы дифференцировки раковых клеток в жировую ткань.

Источник: Dana Ishay-Ronen et al., Gain Fat-Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis // Cancer Cell. 2019.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

лечение рака метастазы лекарства Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Жир вместо опухоли

Опухолевые клетки превратили в жировые комбинацией двух давно известных препаратов, используемых в лечении диабета и рака.

читать

Секс, вирусы и рак

Комбинация виагры и одной из вакцин от гриппа оказалась весьма эффективным средством в борьбе с метастазами рака.

читать

Остановить циркулирующие опухолевые клетки

Одобренный FDA препарат остановил метастазирование рака груди у мышей.

читать

Стоп-сигнал для метастазов

Если остановить механизмы перемещения злокачественных клеток, они начинают двигаться иначе или даже замирают навсегда.

читать

Остановить метастазы

Американские исследователи разработали соединение, позволяющее «обездвижить» раковые клетки, не давая им перемещаться в организме пациента.

читать

Препарат против метастазов

Обнаружено соединение, которое блокирует распространение рака. Оно показало свою эффективность на животных моделях.

читать