Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • vsh25
  • mmif-2019
  • Vitacoin

Барьерная контрацепция без презерватива

Анна Петренко, «Биомолекула»

«Я избегал тех женщин, которые рождением ребенка [...] могли бы связать меня.
Впрочем, может быть, и были дети [....], но я делал вид, как будто их не было».
Лев Толстой. Крейцерова соната

В мире противозачаточных методик царит глубочайшая несправедливость в отношении мужчин. Для них, в отличие от женщин, нет долгосрочного обратимого и надежного противозачаточного средства. Однако, как поговаривают исследователи, на рынке в ближайшее время может появиться первый такой контрацептив. О том, какие способы использовали раньше и разработка каких методов идет сейчас, – в этом материале!

Применение женских контрацептивов стало столь массовым, что даже экологи бьют тревогу: от синтетических эстрогенов, поступающих в водоемы вместе со сточными водами, дохнут рыбы [1]. Но, несмотря на массовость использования и доступность контрацепции, почти половина всех беременностей даже в богатейших странах – незапланированные [2].

Около 80% мужчин считают, что женщины и мужчины должны нести равную ответственность за принятие решений о контрацепции [3]. К тому же, несмотря на все преимущества презервативов, в том числе связанные с профилактикой заболеваний, передающихся половым путем, до 50% мужчин хотели бы применять другие методы обратимой контрацепции. Если бы они были [4, 5].

Презервативы

С XIX века презерватив – самый популярный метод контрацепции в мире.

Первое упоминание об использовании презерватива восходит к древним грекам и римлянам. Однако презервативы, аналогичные современным, появились гораздо позже – в XVI веке.

Итальянский анатом и врач Габриэле Фаллопио (Gabriele Falloppio), создавший трактат De Morbo Gallico («Французская болезнь», то есть сифилис) в 1564 г. предложил для защиты от сифилиса обертывать вокруг пениса льняную тряпочку, пропитанную химическим раствором.

В XVII веке в Англии уже пользовались презервативами из оболочки кишечника овец или из мочевого пузыря, как собственного изготовления, так и привезенными торговцами из других стран. В Японии а то время применяли изделия из тонкой кожи.

Обстоятельства появления слова condom покрыты мраком. Наиболее распространена легенда о некоем докторе Чарльзе Кондоме при дворе Карла II, которому дали задание придумать такую специфическую защиту от сифилиса для английских солдат. Сбором сведений о докторе Кондоме занимались многие, писали статьи и даже монографии (типа «В поисках доктора Кондома» Уильяма Крака), однако в итоге версия была признана несостоятельной. Тем не менее, в 1666 году в докладе Английской комиссии по рождаемости впервые было упомянуто слово condon. А в современной форме (condom) слово первый раз появилось в трудах врача Дэниела Тернера в 1717 году [6, 7]. – Ред

Настоящий прорыв произошел в 1844 году, когда американец Чарльз Гудьир (Charles Goodyear) создал и запатентовал первый резиновый презерватив. Вскоре после этого презервативы стали продуктом массового производства. В 1916 г. польский еврей Юлиус Фромм (Julius Fromm) запатентовал способ производства бесшовных латексных презервативов, которые были прочнее и из более тонкого материала. Вскоре они завоевали весь мир.

Материал современных презервативов – латекс, но также используются полиизопрен и полиуретан [8].

Конкурент презервативу

Повседневные проекты по разработке мужских контрацептивов многочисленны, но пока далеки от выхода на рынок. Причин много: то для восстановления фертильности требуется слишком длительный период, то препарат оказывается абсолютно несовместимым с алкоголем. И хотя в 90-х годах многие проекты были закрыты, всего через пару лет на рынке должен появиться серьезный конкурент презервативам и вазэктомии – «Вазалгель» (Vasalgel).

Vasalgel – негормональное средство, и это одно из его основных преимуществ по сравнению не только с существующими методами контрацепции, но и с разрабатываемыми. Так, при использовании гормональных препаратов, надежный уровень контрацепции достигается через 4 месяца применения. При этом не все пациенты одинаково отвечают на терапию: у 20% после отмены тестостерона фертильность не восстанавливается. Также на фоне гормональной контрацепции появляются акне, изменяется масса тела, появляются скачки настроения и может снижаться либидо. Поэтому гормональная контрацепция для мужчин не востребована.

Механизм гормональной контрацепции

Наиболее очевидный способ подавления сперматогенеза – это воздействие на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось, регулирующую работу половых желез. Экзогенные половые стероиды могут влиять на сперматогенез, нарушая работу гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси и оказывая воздействия на тестикулы – прямое или через свои метаболиты. У мужчин экзогенное введение прогестинов уменьшает производство ГнРГ (гонадотропин-релизинг-гормона), ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Экзогенный же тестостерон дополнительно подавляет гонадотропины, образуя циркулирующие в крови андрогены для поддержания вторичных половых признаков (рис. 1).

contraception1.jpg

Рисунок 1. Физиологический механизм мужской гормональной контрацепции. а – Нормальная позитивная стимуляция из гипоталамуса и гипофиза, которые активируют выработку тестостерона и сперматогенез. Толстые черные стрелки показывают отрицательную обратную связь. б – Изменение обратной связи экзогенными андрогенами (с или без прогестина), вызывающее стойкую отрицательную обратную связь и подавление высвобождения гормона из гипоталамуса и гипофиза. Рисунок из [15].

Поскольку для созревания сперматогонию требуется примерно 72 дня, то для проявления полного эффекта гормональному контрацептиву понадобится 2–3 месяца. Так же, как и в случае механических способов контрацепции, желаемый результат – это обратимая азооспермия, то есть когда в эякуляте отсутствуют сперматозоиды. Достижение выраженной формы олигозооспермии тоже приемлемо, поскольку тогда концентрация сперматозоидов составляет ≤1 млн на 1 мл эякулята по сравнению с 14 млн на 1 мл эякулята для фертильного мужчины. Риск беременности при такой концентрации сперматозоидов составляет примерно 1% в год, а именно такова эффективность современных женских гормональных противозачаточных средств [9].

Intra-Vas Devices, или различные «заглушки» для семявыводящих каналов, – альтернатива вазэктомии, обеспечивающая обратимую стерильность. Уже были испытаны два типа «пробок» из разных материалов. Часть экспериментов, проведенных в Китае, оказалась даже весьма успешной: из 12 тыс. участников почти 98% достигли азооспермии, хотя для этого результата понадобилось 18–24 мес. Осложнений при проведении первичной операции обычно немного и удаление «пробки» проводится под местной анестезией в амбулаторных условиях. Фертильность восстанавливается приблизительно у 85% мужчин, но это очень медленный процесс, занимающий до 4 лет. До сих пор остается вопрос о токсичности ароматических аминов, содержащихся в материале «заглушки» [2].

Другой противозачаточный метод, которому в отличие от отмеченных выше прочится светлое будущее, – это обратимое контролируемое подавление спермы (reversible inhibition of sperm under guidance, RISUG). Его разработки начались в Индии еще в 80-х, и сейчас технология уже испытана в I и II фазах клинического исследования. Было показано, что однократное применение RISUG может обеспечить эффективную контрацепцию на срок до 10 лет. Руководствуясь наведением с помощью ультразвука, семявыносящий канал билатерально закупоривают стерильным сополимером стирола и малеинового ангидрида. В моделях на животных уже показана обратимость этой процедуры [10]. Серьезных побочных эффектов пока выявлено не было, и, в отличие от вазэктомии (перевязки или удаления части семявыводящих потоков, приводящих к полной стерилизации), RISUG не вызывает образования гранулем или аутоиммунного ответа. Однако существует обеспокоенность из-за потенциальной токсичности и тератогенности материала, используемого при применении методики [2].

«Вазалгель»

Vasalgel – серьезный конкурент RISUG и всем остальным методам контрацепции. Отчет о его использовании на кроликах только что появился в Basic and Clinical Andrology под авторством Дональда Уоллера [11].

«Вазалгель» состоит из стирол-альт-малеиновой кислоты, растворенной в диметилсульфоксиде. Он вводится в семявыводящий канал так же, как и RISUG, и после имплантации образует гидрогель, который плотно заполняет просвет семявыносящих протоков (рис. 2). Этот полупроницаемый гелевый барьер механически мешает сперматозоидам пройти сквозь него. Небольшие же молекулы и ионы, присутствующие в сперме помимо сперматозоидов, свободно пересекают «препятствие» [12].

contraception2.jpg

Рисунок 2. Как работает Vasalgel? Рисунок адаптирован и публикуется с разрешения Parsemus Foundation.

Ученые испробовали два вида геля, отличавшихся соотношением стирола и малеиновой кислоты, и оба оказались эффективны.

«Вазалгель» быстро вызывал азооспермию – уже через 29–36 дней после его введения сперматозоиды исчезли из спермы. Из 12 кроликов у 11 такой эффект сохранялся по прошествии 12 месяцев после введения гелей, и у одного животного была обнаружена олигоспермия. Воздействие на структуру протоков минимальное, и после удаление геля ничто не должно мешать восстановлению фертильности. Разработчики уверены, что Vasalgel сможет стать первым мужским контрацептивом в своем роде, и продолжают его изучение, сконцентрировав внимание на процессе выведения гидрогеля из протоков. Кроме того, они считают, что разработка имеет преимущества перед RISUG: новый по составу гель проще в производстве и стабильнее.

Применение препарата «Вазалгель»

О применении «Вазалгеля» в клинической практике мы обратились к разработчикам инновационного контрацептива.

«В первом квартале 2017 года в США начнется набор в первое клиническое испытание, точные данные о дате, месте проведения и протоколе пока не установлены, – ответил Бен Карлсон, руководитель пресс-службы Parsemus Foundation. – Предположительно, в протоколе примут участие около 30 пациентов – кандидатов для проведения вазэктомии. Данный выбор относительно профиля участников обусловлен тем, что мы пока не доказали обратимость контрацептивного эффекта Vasalgel».

Согласно официальному заявлению Parsemus Foundation, разработка и исследования Vasalgel – социальный проект, не направленный на обогащение фармацевтических компаний.

В конце 2017 или в 2018 году будет проведено более масштабное клиническое исследование, после чего планируется выведение «Вазалгеля» на рынок.

Другие перспективы

К негормональным средствам относятся не только механические преграды для сперматозоидов, но и препараты с активными молекулами, которые сами не являются гормонами и не влияют на секрецию гормонов.

Несмотря на то, что в клиническую практику пока не вошел ни один препарат, многие подходы могут оказаться успешными. Один из интересных методов – воздействие на продольные мышцы семявыносящих протоков: их сокращение можно «отключить», оставив в рабочем состоянии круговые мышцы. Таким образом, семяизвержения не происходит, однако негативного влияния на либидо, эрекцию или оргазм нет. Также рассматривается возможность применения иммунологических методов: были получены некоторые результаты в экспериментах по иммунизации против рецептора фолликулостимулирующего гормона.

Многие специалисты изучают, возможно ли обездвижить сперматозоиды или нарушить сперматогенез, не прибегая к введению гормонов. Есть работы на мышах, где исследователи целенаправленно разрушали ген, который кодирует CatSper – потенциалзависимый ионный канал, расположенный в основной части жгутика сперматозоида. Без этого канала мужские половые клетки не могут двигаться, что приводит к стерильности. Для иллюстрации второго подхода можно взять исследования роли в сперматогенезе витамина А – целой группы близких по строению молекул, самой известной из которых является ретинол. Было показано, что определенным контрацептивным действием обладают антагонисты всех типов рецепторов ретиноевой кислоты.

Также обнаружено, что лонидамин (lonidamine) и его аналоги блокируют созревание сперматозоидов в яичках [13], разрушая связи между клетками Сертоли и незрелыми гаметами. Например, один из аналогов – аджудин (adjudin) – обеспечивает надежную обратимую контрацепцию, что было обнаружено еще в 1980-х годах. Однако в бочке меда оказалась и ложка дегтя: препарат обладал нефротоксичностью при применении в высоких дозах. Исследователи не сдались и начали изучение различных химических модификаций этой молекулы. Однако некоторые из них пока оказываются слишком дорогими для массового производства, а для других нет сведений о токсичности [8].

Еще один потенциальный фармакологический класс негормональных препаратов для мужской контрацепции – это ингибиторы бромодоменов и белков-ридеров, специфичных для яичка (bromodomain testis-specific protein, BRDT). В частности, молекула JQ1, ингибируя бромодомен во время сперматогенеза, нарушает образование сперматозоидов и ухудшает их подвижность. Результат этого – обратимый контрацептивный эффект без участия эндокринной системы. Рассматривают и различные производные JQ1 с повышенной специфичностью к BRDT [8]. Подробнее об этом классе препаратов можно прочитать на «биомолекуле»: «Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!» [14].

Рыночный вопрос

Сектор индустрии мужской контрацепции последнее десятилетие развивался крайне медленно, поскольку крупные фармацевтические и биотехнологические компании практически перестали в нем работать. Финансирование со стороны государств и частных лиц также было крайне мало. В результате ограниченного финансирования со стороны правительственных и филантропических сторонников, большинство клинических испытаний эффективности мужских противозачаточных средств были относительно невелики [15].

Несмотря на бесконкурентное вхождение в рынок, «Вазалгель» по заверениям производителя будет доступным средством – его стоимость не должна превышать уровень дневного заработка в развитых странах.

Первоначальная версия этой статьи опубликована в журнале «Урология сегодня».

Литература

  1. Blanchfield P.J., Kidd K.A., Docker M.F., Palace V.P., Park B.J., Postma L.D. (2015). Recovery of a wild fish population from whole-lake additions of a synthetic estrogen. Environ. Sci. Technol. 49, 3136–3144;
  2. Kanakis G. and Goulis D. (2015). Male contraception: a clinically-oriented review. Hormones. 14, 598-614;
  3. Plana O. (2015). Male contraception: research, new methods, and implications for marginalized populations. Am. J. Mens Health. pii: 1557988315596361;
  4. Kogan P. and Wald M. (2014). Male contraception: history and development. Urol. Clin. North. Am. 41, 145–161;
  5. Heinemann K., Saad F., Wiesemes M., White S., Heinemann L. (2005). Attitudes toward male fertility control: results of a multinational survey on four continents. Hum. Reprod. 20, 549–556;
  6. O’rene D.A. (2013). The origin of the word «condom». Today I Found Out;
  7. Kruck W.E. Looking for Dr. Condom. University of Alabama Press, 1981. – 112 p.;
  8. Zdrojewicz Z., Konieczny R., Papier P., Szten F. (2015). Brdt bromodomains inhibitors and other modern means of male contraception. Adv. Clin. Exp. Med. 24, 705–714;
  9. Chao J.H. and Page S.T. (2016). The current state of male hormonal contraception. Pharmacol. Ther. 163, 109–117;
  10. Roth M.Y. and Amory J.K. (2016). Beyond the condom: frontiers in male contraception. Semin. Reprod. Med. 34, 183–190;
  11. Waller D., Bolick D., Lissner E., Premanandan C., Gamerman G. (2016). Azoospermia in rabbits following an intravas injection of Vasalgel ™. Basic Clin. Androl. 26, 6;
  12. Owen D.H. and Katz D.F. (2005). A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J. Androl. 26, 459–469;
  13. биомолекула: «Сперматогенез: через тернии к звездам»;
  14. биомолекула: «Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!»;
  15. Roth M.Y., Page S.T., Bremner W.J. (2016). Male hormonal contraception: looking back and moving forward. Andrology. 4, 4–12.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 07.09.2016


Читать статьи по темам:

контрацепция сперматозоиды разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Новая мишень для мужской контрацепции

Фермент TSSK2 появляется на последних стадиях формирования спермы, и подавление его активности будет проявлять минимум побочных эффектов.

читать

Мужчины наконец получат противозачаточные пилюли?

Американские ученые разработали эффективное негормональное средство мужской контрацепции. Препарат, который изначально был создан как лекарство от рака, успешно прошел испытания на мышах.

читать

Гель для мужской контрацепции

Вводимый в семявыводящие протоки гель обеспечивает длительную и потенциально обратимую контрацепцию, но пока только у кроликов.

читать

Переключатель скоростей сперматозоидов

Механизм «переключения скоростей» сперматозоидов может помочь в создании универсального противозачаточного средства, которое подходит как женщинам, так и мужчинам.

читать

Новая мишень для разработки мужских контрацептивов

Группа японских физиологов и биохимиков научилась с помощью препаратов-иммуносупрессоров снижать подвижность сперматозоидов у самцов мышей, «отключая» подвижность средней части сперматозоида (соединяющего хвост и головку).

читать

Медики изобрели метод надежной мужской оральной контрацепции

Лишив мужчин возможности выбрасывать жизнеспособные сперматозоиды, медики предложили метод надежной оральной контрацепции. Пока что он проверен только на мышах.

читать