Болезнь Альцгеймера: найдено недостающее звено
Раскрыта одна из главных тайн болезни Альцгеймера
LifeSciencesToday по материалам The Scripps Research Institute:
Scripps Research Institute Scientists Help Unravel a Central Mystery of Alzheimer’s Disease
Ученые Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI) пролили свет на один из основных механизмов развития болезни Альцгеймера. Их недавно опубликованное исследование углубляет понимание возможных причин этого нейродегенеративного заболевания и предлагает новые подходы к разработке препаратов для его лечения.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Neuron (The CAMKK2-AMPK Kinase Pathway Mediates the Synaptotoxic Effects of Abeta Oligomers through Tau Phosphorylation), показывают, что повреждение головного мозга при болезни Альцгеймера связано с избыточной активацией фермента AMPK (аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, adenosine monophosphate-activated protein kinase). Блокирование AMPK у мышей с моделью этого заболевания защищает нейроны от потери синапсов – точек межклеточных контактов, – характерной для ранней стадии болезни Альцгеймера. (Изображение модели молекулы фермента – с сайта wikipedia.org.)
«Наши результаты открывают много новых направлений в исследованиях, в том числе возможность разработки препаратов, мишенью которых являются вышележащие механизмы, приводящие к повышенной активации AMPK в головном мозге», – говорит руководитель исследования профессор TSRI Франк Полё (Franck Polleux).
Болезнь Альцгеймера – неизлечимое нейродегенеративное заболевание, которым в мире страдает более 25 миллионов человек. На сегодня медицина не в состоянии не только вылечить этих больных, но даже задержать развитие болезни или хотя бы отсрочить ее начало.
Как отмечает профессор Полё, помимо значения для дальнейшей разработки лекарственных препаратов, полученные его группой данные указывают на необходимость более глубокого изучения безопасности препарата метформина. На сегодня считается, что механизм действия метформина – наиболее часто назначаемого противодиабетического средства – состоит в активации фермента АМРК.
Ученым давно известно, что у пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера наблюдается потеря синапсов в определенных, связанных с памятью, областях мозга. Потеря синапсов всегда связывалась с небольшими агрегатами бета-амилоидного белка, но как именно это происходит, оставалось загадкой.
До недавнего времени лаборатория профессора Полё занималась изучением не болезни Альцгеймера, а нормального развития и роста нейронов. В 2011 году он и его коллеги сообщили, что у животных активация AMPK метформином, наряду с другими соединениями, отрицательно сказывается на способности нейронов образовывать аксоны.
Примерно в это же время несколько исследовательских групп получили данные, подтверждающие, что определенную роль в развитии болезни Альцгеймера может играть и AMPK . Одна из групп сообщила, что AMPK в нейронах может активироваться бета-амилоидом, что, в свою очередь, приводит к модификации тау-белка в ходе его фосфорилирования. Известно, что в нейронах пораженных болезнью Альцгеймера областей мозга накапливаются клубки так называемого гиперфосфорилированного тау с несколькими фосфатными группами. В этой статье, опубликованной два года назад, сообщалось об аномально высоких уровнях активированной AMPK в нейронах, содержащих тау-клубки.
Профессор Полё решил выяснить, действительно ли взаимодействие AMPK с бета-амилоидом и тау может привести к повреждению мозга, характерному для болезни Альцгеймера.
«О функции этого пути АМРК в нейронах было известно очень мало, и так случилось, что у нас были все инструменты, необходимые для его изучения», – рассказывает ученый.
Большинство экспериментов нового исследования было проведено постдокторантом лаборатории профессора Полё Жоржем Мерэ-Коэльо (Georges Mairet-Coello). Он начал с подтверждения того, что бета-амилоид в форме токсичных для синапсов небольших агрегатов (олигомеров) действительно значительно активирует AMPK : олигомеры бета-амилоида стимулируют определенные рецепторы нейронов, что, в свою очередь, вызывает поступление в клетки ионов кальция. Поступление кальция активирует фермент CAMKK2, который, как представляется, является основным активатором нейрональной AMPK .
Затем исследователи показали, что гиперактивация AMPK в нейронах является ключевой причиной повреждения синапсов бета-амилоидом. Как правило, добавление олигомеров бета-амилоида к культуре нейронов приводит к быстрому исчезновению большого количества дендритных шипиков – мембранных выростов на поверхности дендритов, способных образовать синапсы для получения сигналов от других нейронов. В целом ряде тестов ученые показали, что без повышенной активации АМРК олигомеры бета-амилоида не вызывают потери дендритных шипиков, в то время как сама по себе активация АМРК может привести к такому эффекту.
Для ключевого эксперимента был использован штамм генетически модифицированных мышей J20 с повышенным синтезом мутантного бета-амилоида, у которых в конечном итоге развивается состояние, близкое к болезни Альцгеймера.
«Уже в возрасте трех месяцев у мышей J20 наблюдается значительное снижение плотности дендритных шипиков в целом ряде связанных с памятью нейронов, поражаемых также и на ранней стадии человеческой болезни Альцгеймера», – комментирует Мерэ-Коэльо. «Но, блокируя в этих нейронах активность CAMKK2 или AMPK , мы полностью предотвратили потерю шипиков».
Сигнальный путь АМРК (рис. clincancerres.aacrjournals.org)
Затем ученые исследовали роль белка тау. Обычно тау выполняет функцию структурного элемента в аксонах, но при болезни Альцгеймера белок гиперфосфорилируется и дрейфует в других области нейронов, в том числе в дендриты, где его присутствие связывается с потерей шипиков. Недавние исследования показали, что токсическое воздействие бета-амилоида на дендритные шипики в значительной степени зависит от присутствия тау, но как именно взаимодействуют эти два белка, оставалось невыясненным.
Проведенные в 2004 года эксперименты на плодовых мушках дрозофилах показали, что фосфорилирование AMPK-подобным ферментов определенных сайтов тау приводит к каскаду дальнейшего фосфорилирования и дегенерации нервных клеток. Эксперименты Мерэ-Коэльо и его коллег подтвердили, что один из этих сайтов, S262, действительно фосфорилируется AMPK и что именно это фосфорилирование тау в значительной степени обусловливает синаптическую токсичность бета-амилоида.
«Блокирование фосфорилирования по S262 в мутантной форме тау, которая не может быть фосфорилирована по этому сайту, подавляет токсический эффект бета-амилоида на плотность шипиков», – поясняет Мерэ-Коэльо.
Этот результат свидетельствует о том, что бета-амилоид способствует развитию болезни Альцгеймера через AMPK , в основном, как фактор, обусловливающий токсичность тау.
В настоящее время профессор Полё и его коллеги продолжают эксперименты с целью определить, какие еще токсические процессы, такие как избыточная аутофагии, поддерживаются избыточной активацией AMPK и могут вносить вклад в долговременные аспекты развития болезни Альцгеймера. Их интересуют и долгосрочные эффекты блокирования повышенной активации AMPK в мышиной модели J20, а также в других мышиных моделях болезни Альцгеймера, для которых характерно развитие когнитивных нарушений на более поздних стадиях заболевания.
«Мы уже установили контакты с фармацевтической промышленности, которая потенциально заинтересована в таргетинге либо CAMKK2, либо AMPK», – заключает профессор Полё.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
15.04.2013