Клеточные трагедии, часть 1

На грани самоубийства

Полина Лосева, «Чердак»

Жизнь клетки насыщена событиями не меньше, чем человеческая. Она полна страстей, опасностей и, как и всякая жизнь, рано или поздно заканчивается. Полина Лосева решила разобраться в том, какие сюжеты встречаются в судьбах клеток и как их развитие сказывается на нас с вами. А начать эту повесть мы решили с самого общего для всего живого – смерти.

В общем виде жизненный путь клетки, как и любого живого существа, довольно прост. Вариантов развития событий немного: покой, размножение или смерть. Активно делиться в нашем организме могут лишь немногие клетки, остальные либо к этому вообще не способны, либо ждут сигнала извне. В последнем случае в клетках обычно присутствуют белки, стимулирующие деление, но в небольших количествах, которые резко могут возрасти, если придет сигнал. В то же время во всех клетках постоянно находятся белки, запускающие клеточную гибель. К счастью, тоже обычно в небольших количествах. То есть залогом спокойной жизни клетки является баланс между белками, запускающими деление, и «белками смерти». Все как у людей: хорошее самочувствие возникает тогда, когда хороших мыслей хотя бы не меньше, чем плохих.

Но допустим, что-то пошло не так. Как определить, что клетка умирает или уже мертва? В отличие от человека, здесь достаточно посмотреть на ее внешний вид. Если вы заметили, что клетка приобрела неправильную форму и потеряла наружную мембрану, то, кажется, у нее неприятности. А если клетка распалась на кусочки, которые уже поедают ее соседи, то можно смело констатировать ее смерть. Но попробуем отмотать время назад и разобраться, что могло послужить причиной такого бесславного конца.

Несчастный случай

От него не застрахован, увы, никто. Даже маленькую клетку можно случайно раздавить или проткнуть. Кроме этого, ее можно внезапно лишить еды. И если у клетки нет запасов на черный день, то энергия заканчивается моментально. Обычно значительную часть энергии клетка тратит на контроль за транспортом веществ через наружную мембрану. И если энергии нет, то транспорт нарушается и вещества могут фактически бесконтрольно сквозь нее проходить и ее повреждать, а это то же самое, как если бы мембрану проткнули.

Дальше ситуация развивается по стандартному сценарию: в мембране образуется дырка, сквозь нее вода течет в клетку, клетка разбухает и готовится лопнуть. Из дырки наружу выходят разные внутриклеточные вещества, их потихоньку поглощают соседние клетки. Но часть веществ соседи съесть не успевают, и они расплываются по ткани, нередко вызывая воспаление. Такой тип гибели называется некрозом (не путать с некрозом ткани – почернением и распадом, который возникает, например при гангрене).

Интересно, что иногда клетка может пожертвовать собой на благо родины, это назвали некроптозом (по аналогии с апоптозом, о котором речь пойдет дальше). Например, бывает так, что клетка-макрофаг самоотверженно съела бактерию, но не смогла ее переварить. Можно смириться с тем, что бактерия останется жить внутри, а можно проявить трагический героизм. Такая клетка-герой создает комплекс белков, который протыкает ее собственную мембрану изнутри. При этом соседи получают возможность добить бактерию и позвать на помощь другие клетки иммунитета.

Подобные смерти среди клеток учащаются, когда человек болен, например, нейродегенеративным заболеванием, таким как болезнь Паркинсона или Альцгеймера. Ученые полагают, что, блокируя некроптоз, смогут их остановить. В то же время можно применить некроптоз в мирных целях и организовывать несчастные случаи, например, для раковых клеток, устойчивых к другим механизмам гибели.

Профессиональное выгорание

Истории о преднамеренной гибели лучше всего начать с описания долгой и постепенной смерти клетки, которую даже язык не поворачивается назвать самоубийством. Это скорее смерть при исполнении обязанностей. Известно, что некоторые роды деятельности требуют от человека чрезмерного вложения сил, в результате чего на повседневную жизнь их не остается. У клеток тоже есть такая профессия – защищать организм от внешних агрессоров.

Этим, например, занимаются клетки эпидермиса, верхнего слоя кожи. Они образуются в глубине эпидермиса и постепенно движутся наверх, по мере того как их предшественники отшелушиваются. Для того чтобы кожа получилась прочной, клеткам приходится укреплять себя изнутри, накапливая твердые белки и жестко держась друг за друга клеточными контактами. В такой конструкции нет места ни ядру, ни другим органеллам, поэтому они постепенно исчезают, пока клетка поднимается наружу. 

В конечном счете от клетки остается мешочек из жира, заполненный белками. Так происходит процесс ороговения – самой медленной и неотвратимой клеточной гибели.

Истинное самоубийство

Однако самым хорошо изученным остается механизм настоящего самоубийства клетки – апоптоза. Оно происходит, когда клетка по тем или иным причинам «решает», что ее дальнейшее существование небезопасно для организма. Эти причины могут быть самыми разными.

Внешние причины

«Говорят, я не такой, как все». Если клетки иммунитета, например Т-лимфоциты, обнаруживают клетку с неправильными белками на поверхности, ей посылают сигнал смерти через рецепторы на мембране. Обычно после этого клетка послушно умирает. А если нет, то, возможно, перед нами бунтарь и правонарушитель – будущая опухоль.

«Освободим место другим». В развитии организма немало периодов, когда органы или ткани заменяются на другие или отмирают совсем. В таких случаях самоубийство абсолютно нормально, клетку на него могут уговорить соседи из других тканей. Если оно почему-то не произошло, то остаются рудименты: например, человек рождается со сросшимися пальцами.

«Меня никто не любит». Клетки в организме обмениваются сигналами поддержки, то есть сигнальными молекулами. Часто они выделяются нервными окончаниями. Если нервное окончание повреждено, то окружающие клетки не чувствуют поддержки и заключают, что они больше не находятся в организме. А вне организма жизни нет.

«Земля уходит из-под ног». Кроме общения с соседями, клетке важно закрепиться на межклеточном веществе (за исключением клеток крови). Иногда это помогает ей выполнять свои функции, например ползти, а иногда от этого вещества поступают сигналы выживания. Если клетка ни к чему не прикреплена, она считает себя неработоспособной и погибает.

Внутренние причины

«Распад личности». Центром клетки, как известно, является ядро с ДНК. Если в ДНК накапливаются ошибки, растет шанс опухолевой трансформации. Поэтому системы репарации, которые чинят ошибки в ДНК, параллельно стимулируют апоптоз. Когда таких сигналов становится много, чинить что-то уже бесполезно, проще умереть.

«Я неуравновешен». Иногда клетке не удается поделить свои хромосомы на две части, тогда наступает так называемая митотическая катастрофа. Опять же дисбаланс генетического материала приводит к образованию опухолей, поэтому такие неуравновешенные клетки должны погибнуть.

«Нечем дышать». Вторая ключевая органелла клетки после ядра – митохондрия. Там происходит клеточное дыхание с образованием энергии. Если митохондрия повреждена, то из ее внутреннего пространства в цитоплазму клетки выходят молекулы, запускающие апоптоз.

«Я слишком возбужден». Это случается с нервными клетками при избытке возбуждающих сигналов. На мембране клетки открывается много ионных каналов, в том числе для кальция, его концентрация в клетке сильно возрастает, от этого рушится мембрана митохондрий – и вот уже нечем дышать.

Чем бы ни запускался апоптоз, итог всегда один. Белки, стимулирующие гибель клетки, запускают ферменты каспазы, которые активируют друг друга и начинают расщеплять все клеточные молекулы подряд. В результате на клетке сначала образуются выпячивания, а потом она вся распадается на мембранные пузырьки – апоптотические тела, которые могут поглотить макрофаги.

(А) Здоровые клетки. (В) Клетки, которые распадаются на апоптотические тела. Изображение адаптировано. Фото: Edelweiss et al., Barnase as a New Therapeutic Agent Triggering Apoptosis in Human Cancer Cells // PLoS One, 2008.

Прелесть гибели клеток апоптозом заключается в том, что при этом они практически не вредят окружающим тканям. Из таких клеток выделяется совсем немного веществ, вызывающих воспаление и загрязняющих межклеточное пространство, – остальное поглощают макрофаги. Однако, чтобы так аккуратно уйти, клетке необходима энергия. Апоптоз – энергозависимая гибель, в отличие от некроза. Во многих из вышеперечисленных случаев клетка может погибнуть и некрозом, то есть просто лопнуть, если ей не хватает энергии.

Еще одно полезное свойство апоптоза – мы точно знаем, как он работает. И, к сожалению, знаем, что именно его нарушение является причиной большинства онкологических заболеваний. Поэтому сейчас многие исследования направлены на то, чтобы избирательно его заблокировать или активировать в тех или иных клетках.

Маленькая смерть во спасение

Не все нарушения в работе клетки обязательно приводят к смерти. Самый выигрышный для клетки вариант – распознать повреждения на ранних стадиях и постараться их заблаговременно починить. Для этого существует аутофагия – процесс постепенного самопоедания, переваривания собственного содержимого. Умереть таким образом практически невозможно – среди клеток гибель такого типа удалось обнаружить в единичных случаях. Зато переваривание собственных испорченных белков или целых органелл позволяет избавиться от ошибок. Это скорее перезагрузка для клетки, похожая на очищение от лишних мыслей, которое испытывает человек, прыгнувший с парашютом и фактически побывавший на грани смерти.

Типы клеточной гибели (Jhayes21, Wikimedia).

Поэтому для большинства клеток организма аутофагия исключительно полезна. Она позволяет стволовым клеткам дольше оставаться стволовыми, замедляет старение клеток и помогаетпротивостоять внешним повреждениям, например, при атеросклерозе. А в клетках мозга, например, особенно важна митофагия – переваривание митохондрий. Если оно нарушено, могут развиваться нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона. Также митофагия препятствует росту опухоли на ранних стадиях (правда, к сожалению, способствует на поздних). В некоторых случаях аутофагия помогает и переваривать внутриклеточных патогенов (например, вирусные частицы). Но некоторые вирусы, например ВИЧ, научилисьподавлять аутофагию или размножаться прямо в пищеварительных вакуолях.

Изучение механизмов аутофагии находится сейчас на переднем крае клеточной биологии. Недаром в 2016 году за работу в этом направлении вручили Нобелевскую премию. Среди ближайших перспектив – борьба с инфекциями и нейродегенеративными заболеваниями и продление жизни. В любом случае уже стало понятно, что не во всех ситуациях клетке стоит сразу прыгать с моста. Возможно, иногда достаточно просто прыгнуть с парашютом и жизнь наладится.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru