Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Биомолтекст2020
  • vsh25
  • Vitacoin

Клеточные рецепторы: новый шаг к разработке лекарств избирательного действия

Исследователи медицинского факультета Стэнфордского университета сделали первый шаг к разработке нового метода поиска лекарств с меньшим количеством побочных эффектов.

В статье, опубликованной он-лайн в журнале Nature (Michael P. Bokoch et al., Ligand-specific regulation of the extracellular surface of a G-protein-coupled receptor), учёные под руководством профессора Брайана Кобилка (Brian Kobilka) сообщают о том, что некоторые участки белков клеточных мембран, большей частью не входящие в сферу интересов исследователей, в действительности претерпевают определённые структурные изменения в ответ на действие лекарственных препаратов. Эта особенность поверхностных молекул может иметь важное значение для разработки новых лекарств.

Класс белков, известный под названием рецепторов, сопряжённых с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), уже сейчас имеет чрезвычайно важное значение в исследовании лекарств: на них так или иначе воздействуют почти 40% всех существующих на сегодняшний день препаратов. В сфере интересов лаборатории профессора Кобилка – один из типов GPCR, адренергические рецепторы, активируемые адреналином и его ближайшим родственником норадреналином. Эти гормоны выделяются надпочечниками и некоторыми нервными клетками и регулируют ключевые физиологические процессы в нервной системе, а также в мышцах и сердце. Именно они обеспечивают реакцию «борьбы или бегства» в стрессовой ситуации, заставляя человека совершать невероятные подвиги, от победы над саблезубым тигром до погони за отъезжающим автобусом.

Подобно всем GPCR-рецепторам, адренергические рецепторы включают три составных части. Одна из них прикреплена к мембране клетки, вторая выступает из наружной поверхности мембраны в межклеточное пространство, а третья погружена в цитоплазму.

Поверхностные рецепторы клетки подобны дверному замку, срабатывая лишь при совпадении с конфигурацией их активного центра структуры молекулы-лиганда («ключа»). Для адренэргических рецепторов таким волшебным ключиком является адреналин или норадреналин. Если другая молекула с похожей структурой попадает на адренэргический рецептор, она садится на специфический участок рецептора, называемый связывающим карманом, форма и заряд которого идеально совпадают с формой молекулы, что обеспечивает плотное прилегание. Связывающий карман адренэргического рецептора находится на внешней части, прикреплённой к мембране клетки. Cцепление лиганда с рецептором вызывает изменение структуры рецептора, позволяя G-белку прикрепиться к его внутриклеточной части. Это присоединение является первым звеном в механизме перестройки биохимических процессов в клетке.

Помимо адреналина и норадреналина, другие молекулы также способны встраиваться в связывающие карманы адренэргических рецепторов. Этот принцип лежит в основе многих эффективных лекарств. Поверхностные рецепторы клетки являются прекрасными мишенями для небольших молекул, способных стимулировать или блокировать какой-либо физиологический процесс. Различные препараты могут совершенно по-разному воздействовать на один и тот же рецептор. Препараты-агонисты обладают сродством к рецептору и переводят его в активное или даже гиперактивное состояние. Антагонисты вводят рецептор в неактивное состояние – примерно так же, как плохо подделанный ключ, застрявший в замке.

Адренэргические рецепторы представлены девятью различными подтипами, все они реагируют на адреналин или норадреналин, но играют различную роль в регуляции функций организма. Например, бета-2 адренэргические рецепторы расслабляют гладкую мускулатуру, в частности, дыхательных путей. Препараты, относящиеся к классу бета-2 агонистов, активизирующие эти рецепторы, применяются для борьбы с приступами астмы.

Увеличение частоты и силы сердечных сокращений – заслуга, прежде всего, бета-1 рецепторов. Их повышенная активность может привести к серьёзным проблемам, в том числе к сердечной недостаточности. Поэтому пациентам с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью и аритмией часто прописывают бета-1 антагонисты (или бета-блокаторы).

Беда в том, что лекарства, воздействующие на рецепторы одного подтипа, в то же время могут подходить и для рецепторов другого подтипа. Бета-1 и бета-2 рецепторы в основном реагируют на лекарства одинаковым образом, что зачастую становится причиной побочных эффектов. Предположим, пациент страдает астмой, и в то же время у него больное сердце. Если попытаться излечить астму с помощью бета-2 агонистов, они могут подействовать на бета-1 рецепторы в сердце, что приведёт к аритмии. Следовательно, этот пациент не может применять ни бета-2 агонисты, ни бета-1 антагонисты, способные обострить астму.

Хотя связывающие карманы различных подтипов адренэргических рецепторов практически идентичны, некоторые участки их внеклеточных частей в ходе эволюции претерпели определённые изменения. Внеклеточные домены бета-1 и бета-2 адренергических рецепторов, к примеру, совершенно различны. Лекарства, способные избирательно прикрепляться к внеклеточной части рецепторов только одного подтипа, изменяя при этом конформацию цитоплазматической части подобно тому, как это делают препараты, встраивающиеся в связывающие карманы рецептора, могут оказаться более избирательными, с минимумом побочных эффектов.

Профессор Кобилка с сотрудниками воспользовались очень чувствительным методом ядерного магнитного резонанса, чтобы нацелить своё внимание на специфический участок внеклеточного домена бета-2 адренэргического рецептора, и проверить, можно ли уловить тонкие структурные изменения под действием различных лекарств.

Учёные испытывали три препарата: агонист и антагонист бета-2 рецептора, а также препарат, не оказывающий эффекта на состояние активности рецептора. Как и ожидалось, молекулы-лиганды попадали в соответствующий связывающий карман, но в то же время каждый препарат по-разному изменил конформацию внеклеточной части рецептора. Это говорит о том, что конформационные сдвиги в данной части рецептора вызваны действием препаратов на соответствующие связывающие карманы.

Если этот эффект имеет обратимый характер, молекулы, связывающиеся с внеклеточной частью рецептора, в свою очередь способны модулировать их функцию. Огромное многообразие структур внеклеточных доменов может быть использовано для регулирования функций рецепторов с высокой степенью селективности.

Даже если эффект «хвост виляет собакой» незначителен, препараты, прицельно действующие на внеклеточную поверхность GPCR-рецепторов, по-прежнему не будут препятствовать обычным молекулам встраиваться в их связывающие карманы. Таким образом, вместо простого включения/выключения активности рецепторов, они могут стать инструментом тонкой настройки это самой активности, подобно реостату. С точки зрения медицины такой способ регулирования активности рецепторов просто великолепен.

Руслан Кушнир
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Stanford School of Medicine: Research on rarely studied cell-receptor regions opens door to eliminating drugs' side effects

18.01.2010

Читать статьи по темам:

побочные эффекты разработка препаратов рецепторы Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

«Женская виагра» – скоро в продаже!

Препарат Флибансерин (Flibanserin) разрабатывался как антидепрессант, но в этом качестве оказался малоэффективным. Зато у него проявился непредусмотренный эффект: повышение полового влечения и яркости сексуальных ощущений у женщин.

читать

Таблетки от ожирения: не ждите чудес

У современных средств для лечения ожирения масса недостатков. Препараты, близкие к выходу на рынок, – это комбинации известных лекарств, а не что-то новое. У тех, что находятся на более ранних этапах разработки, при клинических испытаниях могут быть выявлены серьезные побочные эффекты.

читать

Побочные эффекты или новые свойства?

Сравнивая различные по химическому составу, но имеющие одинаковые побочные эффекты лекарства, исследователи смогли идентифицировать дополнительные молекулярные мишени для 20 пар лекарств, уже зарекомендовавших себя на рынке лекарственных препаратов. Предсказанные дополнительные эффекты девяти лекарств были подтверждены с помощью тестов.

читать

Травка по рецепту

Как ни удивительно, более половины психоактивных веществ, содержащихся в марихуане, можно использовать в медицинских целях.

читать

Еще раз к вопросу о старческом слабоумии и артериальном давлении

У пациентов, принимающих снижающие артериальное давление блокаторы рецепторов ангиотензина II, в два раза снижается риск развития старческого слабоумия.

читать

Лекарства из «черных списков»

В «черные списки» потенциально опасных лекарственных средств вошли 43 препарата. По разъяснению FDA, речь идет не о доказанных вредных свойствах этих лекарств, а о проблемных случаях из клинической практики.

читать