Малые молекулы вместо генотерапии
Известно довольно много генов, мутации в которых приводят к тем или иным заболеваниям. Вполне логично, что в этих условиях активно разрабатываются технологии редактирования генов. Большая часть усилий сосредоточена на совершенствовании системы CRISPR/Cas9.
В Исследовательском институте Скриппса во Флориде профессор Мэтью Дисней (Matthew Disney) выбрал другой подход создания инструмента на основе малых молекул, который действует на РНК, удаляя определенные продуктов генов.
Он дает возможность разрабатывать лекарства, которые можно использовать в качестве таблеток, для коррекции генетических заболеваний – путем уничтожения токсичных продуктов патологических генов и химического контроля механизмов защиты организма.
РНК представляет собой группу молекул, которые считывают, регулируют и переводят закодированные в ДНК белки. В клетках РНК постоянно находятся в движении: они собираются, выполняют свои функции, а затем разлагаются для утилизации ферментами, разрушающими РНК.
Дисней использовал молекулу, которая избирательно связывается с определенной РНК, и соединил ее с ферментом, катализирующим деградацию РНК. Этот комплекс прикрепляется к продукту нежелательного гена и разрушает его. Автор назвал технологию RIBOTAC – «рибонуклеаза-нацеленные химеры» (ribonuclease-targeting chimeras).
В качестве разрушающего РНК фермента RIBOTAC была выбрана рибонуклеаза L, которая является важной частью противовирусного иммунного ответа. При попадании вируса в клетку она активируется и расщепляет его РНК.
Второй компонент комплекса RIBOTAC составил таргапримир-96 – нацеливающая на РНК малая молекула, которая была разработана автором в 2016 году для связывания с микроРНК онкогена, повышающего пролиферацию раковых клеток, особенно трижды негативного рака молочной железы (миРНК-96). Разрушение онкогена в том исследовании привело к запуску программы уничтожения раковых клеток путем повышения активности гена FOXO1.
Соединив таргапримир-96 с рибонуклеазой L, ученый смог запрограммировать RIBOTAC только против клеток, содержащих миРНК-96 онкогена. Это привело к пробуждению гена FOXO1 и селективному разрушению опухолевых клеток трижды негативного рака молочной железы.
Технология RIBOTAC позволит бороться не только с раком, но и с наследственными заболеваниями. РНК является ключевым фактором практически каждого из них, поэтому совершенствование технологии RIBOTAC крайне актуально. Дисней и его лаборатория планируют сосредоточиться на тяжелых и неизлечимых болезнях с плохим прогнозом, и, возможно, когда-нибудь им удастся их одолеть.
Статья M. G. Costales et al. Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA опубликована в Journal of the American Chemical Society.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Scripps Research Institute: Novel RNA-modifying tool corrects genetic diseases, including driver of triple-negative breast cancer.