Митохондрии и нейродегенеративные заболевания
Нарушения в митохондриях понижают уровни клеточной энергии и приводят к нейрональной дисфункции
LifeSciencesToday по материалам Gladstone Institutes: Loss of Cellular Energy Leads to Neuronal Dysfunction in a Model of Neurodegenerative Disease
Новое исследование, проведенное учеными Институтов Гладстона, впервые показывает, что нарушения в митохондриях клеток головного мозга снижают уровни клеточной энергии и вызывают нейрональную дисфункцию в одной из моделей нейродегенеративных заболеваний. Связь между митохондриями, недостатком энергии и нейродегенерацией предполагалась давно. Однако из-за недоступности достаточно чувствительных тестов для оценки уровня АТФ (единицы клеточной энергии, генерируемой митохондриями) в отдельном нейроне эту связь не удавалось всесторонне изучить ни в одном из предыдущих исследований.
В данной работе, статья о результатах которой (Pathak et al., The Role of Mitochondrially Derived ATP in Synaptic Vesicle Recycling) выбрана статьей недели журнала The Journal of Biological Chemistry, были разработаны новые тесты, позволяющие более точно измерить выработку энергии клетками мозга. Используя усовершенствованные тесты, ученые измерили уровни энергии в нейронах на модели синдрома Лея – генетически наследуемого нейродегенеративного заболевания, повреждающего митохондрии. Они установили, что ассоциируемая с синдромом Лея генетическая мутация снижает уровни АТФ и что этого снижения достаточно, чтобы вызвать значительную дисфункцию клеток.
«То, что дефекты в митохондриях приводят к снижению энергетических уровней, оказывая токсическое воздействие на нейроны, предполагалось всегда», – говорит первый автор статьи Дивья Патхак (Divya Pathak), PhD, постдокторант Института нейродегенеративных заболеваний Гладстона (Gladstone Institute of Neurological Disease). «Но никому не удавалось это доказать из-за недоступности необходимых тестов. Теперь мы продемонстрировали связь между поврежденными митохондриями, потерей АТФ и нейрональной дисфункцией. Следующий шаг – понять, верна ли эта связь в отношении таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера».
Используя свои новые методы на здоровых нейронах, исследователи определили и энергетические пороги, необходимые для поддержания везикулярного цикла – процесса высвобождения клетками головного мозга нейромедиаторов, посредством которого осуществляется межклеточная коммуникация. В ходе экспериментов они блокировали гликолиз – еще один способ производства клетками АТФ – теперь в получении энергии нейроны были вынуждены полагаться только на митохондрии. Это позволило более точно оценить вклад митохондриальной АТФ в различные стадии данного цикла и то, как этот процесс нарушается при дисфункции митохондрий.
На основе своих экспериментов ученые показали, что наиболее энергозатратным процессом является возвращение везикул в клетку после высвобождения нейромедиатора. В модели синдрома Лея клеткам не хватало АТФ для завершения именно этого этапа цикла.
Кроме того, исследователи сравнили уровни энергии в синаптических пузырьках (везикулах), из которых отгружаются нейромедиаторы, с митохондриями и без таковых. Примечательно, что оба типа везикул имели достаточно АТФ для поддержания цикла везикул и разницы в энергетических уровнях в том и другой случае не наблюдалось. На основании этих данных ученые сделали вывод, что в нормальных условиях АТФ из везикул с митохондриями быстро диффундирует в везикул без митохондрий. Таким образом, даже лишенные митохондрий везикулы располагают достаточной энергией для выполнения своей функции. По их мнению, очень важно определить, способны ли лишенные митохондрий везикулы должным образом функционировать при заболеваниях, сопровождающихся нарушением распределения митохондрий.
По словам старшего автора исследования Кена Накамура (Ken Nakamura), MD, PhD, большое значение для интерпретации этих результатов имеет проведение экспериментов на здоровых и на больных клетках.
«Чтобы разобраться в изменениях при заболеваниях, нам очень нужно понять основы клеточной биологии в нормальных условиях», – объясняет ученый. «Выявление наилучших терапевтических мишеней для нейродегенеративных заболеваний стоит того, чтобы потратить время на изучение этих базисных биологических процессов».
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
02.02.2015