Новая иммунопатология
Иммунологи выявили слабое звено в защитной системе организма
Иммунологи из Медицинского исследовательского центра при Детской больнице Цинциннати (США) описали неизвестную часть молекулярного механизма, cбои которого ведут к ослаблению иммунитета.
В больницу поступил юноша, страдающий лейкопенией – снижением числа лейкоцитов (белых защитных клеток крови) – и спленомегалией – патологическим увеличением селезенки.
Расшифровка всех белок-кодирующих генов (экзома) в ДНК этого юноши показала, что он – носитель точечной мутации в гене gimap5, приводящей к практически полному отсутствию белка этого гена.
Результаты анализов заинтересовали иммунологов медицинского центра, поскольку они уже давно проводили исследования этого гена. Он кодирует белок GIMAP5, чья основная роль – взаимодействие с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), он участвует в иммунных процессах.
Было известно, что недостаток этого белка связан со снижением жизнеспособности лимфоцитов (главных клеток иммунной системы), снижением их уровня, возникновением аутоиммунных заболеваний и колитами (воспалением кишечника). Но молекулярный механизм влияния работы гена gimap5 на иммунные процессы до сих пор установлен не был.
Для экспериментов ученые вывели специальную линию мышей, названных «сфинксами», с мутацией в гене gimap5. В клетках мышей не вырабатывался белок GIMAP5, и, как следствие, в линии был понижен уровень Т-лимфоцитов, проходящих созревание в вилочковой железе, или тимусе (отсюда «Т» в их названии), и после этого распространяющихся по организму.
Клиническая картина патологий у этих мышей напоминала диагностированные у юноши заболевания: пониженная сопротивляемость инфекциям и нарушение строения селезенки. Раскрытие причины пониженного уровня Т-лимфоцитов в организме исследователи начали с оценки их «выпуска» тимусом.
Сравнение мышей-«сфинксов» с мышами дикого типа (без мутации) показало, что тимус работает нормально. Тогда ученые стали искать причины дефицита защитных клеток на периферии организма и выяснили, что после встречи Т-лимфоцитов с чужеродным веществом они в линии мышей-«сфинксов» не способны размножаться, хотя «по долгу службы» – обязаны.
Микроскопическое изображение здоровой Т-клетки мыши. Белок Gimap5 (зеленая область в верхнем правом углу) и энзим GSK3 (красная область) пересекаются в маленьких клеточных структурах-везикулах (желтая область). Это происходит до того, как GSK3 входит в клеточное ядро (синее). Это важный этап для предотвращения повреждения ДНК в активных Т-клетках во время их роста. Изображение: Cincinnati Children’s
Установить механизм удалось при исследовании сигнальных путей: содержание одного из факторов, отвечающего за начало считывания кода ДНК, в линии «сфинксов» было слишком низким, а его регулированием занимался фермент гликоген-синтез-киназа-3, или GSK3