Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • medtech
  • ММИФ-2018
  • Vitacoin

Плохие соседи портят кровь

Вячеслав Калинин, «Элементы»

Сложилось твердое убеждение, что рак – злокачественное перерождение клетки – происходит вследствие возникающих в ней мутаций. Американские ученые показали, что это не всегда так. В экспериментах на мышах они обнаружили, что лейкемия (рак крови) может возникнуть из-за мутаций не только в кроветворных клетках, но и в их микроокружении. Полученные результаты имеют большое значение как для теоретической онкологии, так и, возможно, для клинической практики.

Хорошо известно, что мутации в стволовых кроветворных клетках, локализованных в красном костном мозге плоских костей (грудина, кости таза), могут вызывать чрезвычайно обильную продукцию белых клеток крови – лейкоцитов, несущих эти мутации. В результате развивается рак крови – лейкоз, или лейкемия. Дальше речь пойдет об одном из видов рака крови, встречающемся у маленьких детей, – ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML). JMML относится к миелопролиферативным неоплазиям (myeloproliferative neoplasm, MPN), при которых происходит накопление миелоидных клеток. В настоящее время эту лейкемию лечат удалением больных стволовых кроветворных клеток с помощью химиотерапии и последующей пересадкой таких клеток от здорового донора. Но примерно в половине случаев после такой процедуры наблюдаются рецидивы болезни.

Известно, что риск развития лейкемии, и особенно JMML, высок у детей с довольно часто встречающейся наследственной аномалией (1:8000 новорожденных) – синдромом Нунан. У 50% пациентов с синдромом Нунан имеются мутации в гене Ptpn11, активирующие кодируемую им одну из тирозиновых протеинфосфатаз (PTP) – SHP2. Эти мутации имеют доминантный характер: для проявления заболевания достаточно мутации в одном из пары генов диплоидного генома. Также известно много случаев не наследственной, а спорадической JMML. В этих случаях более чем у 90% больных в кровяных клетках найдены мутации в генах, контролирующих сигнальный путь передачи информации в клетке RAS-ERK. Из них особенно часто мутирует уже известный нам ген Ptpn11. До настоящего времени работы по связи мутаций Ptpn11 с JMML фокусировались именно на кроветворных и кровяных клетках.

Авторы обсуждаемой статьи в Nature проводили эксперименты на мышах, которым были введены генно-инженерные конструкции, обеспечивавшие избирательную экспрессию гена Ptpn11 с мутацией E76K в определенных тканях. Исследовалось влияние мутаций, активирующих продукт гена Ptpn11 в различных типах клеток.

Ptpn1.jpg

Рис. 1. Слева – мутация гена Ptpn11 в клетках крови у мыши и у человека вызывает JMML, одну из миелопролиферативных неоплазий (MPN). Cправа – экспрессия мутантного гена Ptpn11 в клетках стромы (stromal cell) кроветворных клеток вызывает MPN у мышей. Мутантные клетки стромы продуцируют факторы воспаления, в том числе белок CCL3, которые вызывают злокачественную трансформацию нормальных клеток крови, вызывая JMML-подобную MPN. Развитие MPN может быть заторможено блокировкой активности CCL3 (CCL3 blocker). Рисунок из популярного синопсиса к обсуждаемой статье в Nature.

В результате подтвердились имевшиеся ранее данные о том, что экспрессия Ptpn11E76K в кроветворных клетках вызывает у мышей JMML-подобную MPN. У мутантных мышей наблюдался комплекс симптомов, характерных для MPN: сильно увеличенная селезенка, резкое увеличение количества белых клеток крови, признаки лейкемии в костном мозге и в других тканях и органах.

Но кроме того оказалось, что и при наличии данной мутации в клетках стромы (окружения стволовых кроветворных клеток) у мышей также наблюдались проявления MPN – несмотря на отсутствие мутации в кроветворных клетках и клетках крови (рис. 2). Мутантное микроокружение резко ускоряло дифференцировку кроветворных клеток в зрелые формы и вызывало злокачественное накопление последних в крови.

Ptpn2.jpg

Рис. 2. MPN-специфичное увеличение размера (слева) и массы (справа) селезенки у мышей при мутации Ptpn11E76K в клетках стромы, окружающих стволовые кроветворные клетки. А – мыши без мутации, Б – мыши с мутацией. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature.

Более того, оказалось, что если генетически нормальные стволовые кроветворные клетки из мутантного микроокружения пересадить нормальным мышам, у них также развивается MPN. Таким образом, мутантное микроокружение вызывает в нормальных кроветворных клетках какие-то отличные от мутаций Ptpn11E76Kмодификации, делающие их злокачественными. Что это за модификации и как они влияют на сигнальный путь RAS-ERK, пока неясно. Выяснение природы этих модификаций, возможно, позволит понять, почему в 5–10% случаев JMML генетическая природа болезни остается неизвестной.

Изучение механизмов действия мутантного микроокружения показало, что эти клетки секретируют повышенное количество ряда биологически активных молекул, связанных с воспалительными процессами. Эти молекулы могут служить биомаркерами повышенного риска JMML у детей. Среди них особенно интересным оказался хемокин CCL3, усиленная продукция которого обнаруживалась не только у экспериментальных мышей, но и у детей, больных JMML. Введение Ptpn11E76K-мышам антагонистов рецепторов CCL3, блокирующих его действие, позволяло «вылечить» их от неоплазии. Уменьшался вес селезенки (рис. 3), снижалось количество белых клеток в кровотоке, количество миелоидных клеток – в костном мозге, в селезенке и в кровотоке. Это наблюдение представляется чрезвычайно ценным. Возможно, применение таких ингибиторов позволит затормозить развитие JMML у пациентов, избавит их от необходимости пересадки стволовых кроветворных клеток.

Ptpn3.jpg

Рис. 3. Шести-семимесячным мышам, у которых в строме кроветворных клеток экспрессировался ген Ptpn11E76K, в течение 23 дней вводили антагонисты CCL3 (Б). Показано уменьшение размеров селезенки (слева) и ее массы (справа) по сравнению с «нелеченными» мышами (А). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить важнейший факт: мутации в микроокружении кроветворных клеток костного мозга могут индуцировать лейкемию. Полученные результаты открывают широкие перспективы для дальнейших исследований. Например, при синдроме Нунан известны различные мутации в гене Ptpn11, а также мутации в ряде других генов. Нужно установить, в какой мере мутации Ptpn11 и мутации этих других генов в клетках микроокружения костного мозга могут быть связаны с клиникой JMML.

Результаты работы американских ученых могут оказать влияние на прогресс в различных областях онкологии. Становится все более ясно, что взаимодействие раковых клеток и их микроокружения сильно влияет на развитие рака (не только лейкозов) и его ответ на терапию. Известно, что воспалительные процессы могут индуцировать рак и способствовать его прогрессии. При раковых опухолях главным эффектом воспаления, связанного с опухолью, является подавление противоракового иммунного ответа. Поэтому интересно выяснить, как эффективное в случае мышиной JMML подавление действия CCL3 – противовоспалительная терапия – индуцирует или усиливает противолейкемийный иммунный ответ.

Источник: Lei Dong et al., Leukaemogenic effects of Ptpn11 activating mutations in the stem cell microenvironment // Nature. 2016.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 22.05.2017


Читать статьи по темам:

рак мутация Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Биологи впервые измерили неустранимый риск рака

Совершенно по-другому, чем в только что опубликованном на нашем сайте материале «Опасное копирование», пересказанная статья о случайных мутациях и риске онкозаболеваний.

читать

Опасное копирование

Исследователи из Университета Джонса Хопкинса утверждают, что основной причиной рака служат мутации, вызванные ошибками в копировании ДНК при делении стволовых клеток.

читать

Почему хрящевые рыбы не болеют раком?

Ученые обнаружили у акул и скатов ортологи двух человеческих генов, подавление которых у человека ассоциируется с опухолями, тогда как у акул эти гены гиперэкспрессированы.

читать

Лимфоциты против рака

Группа врачей из Национального института рака сообщила, что примененный ими новый метод лечения смог избавить от рака толстой кишки первую пациентку.

читать

Как ингибировать онкогены

Исследователи университета Иллинойса в Чикаго идентифицировали новый механизм блокирования действия мутаций, встречающихся почти в 30% раковых клеток.

читать