Почему умирают нервные клетки
Белковые агрегаты нарушают транспорт в цитоплазме
LifeSciencesToday по материалам Max Planck Society: Why nerve cells die
В клетках головного мозга пациентов с нейродегенеративными заболеваниями врачи и ученые видят под микроскопом белковые скопления, они же белковые агрегаты. То, что эти агрегаты вносят большой вклад в смерть нервных клеток и в развитие таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз, предполагается в течение многих лет. Группа ученых во главе с Марком Хиппом (Mark Hipp) и Ульрихом Хартлем (Ulrich Hartl) из Института биохимии Макса Планка (Max-Planck-Institut für Biochemie) в Мартинсриде показала, что на выживание клетки огромное влияние оказывает их местонахождение. Если скопления в ядре практически не влияют на ее функции, то находящиеся в цитоплазме белковые агрегаты нарушают важные транспортные пути между цитоплазмой и ядром: белки и РНК в этом случае не могут транспортироваться в ядро (или из него).
Белки состоят из длинных аминокислотных цепочек и функционируют в клетках как маленькие механизмы. Чтобы выполнять свою работу, белок должен образовать определенную заранее заданную трехмерную структуру. Здоровым клеткам в правильном свертывании белковых молекул помогает множество «подручных». Кроме того, в них существует комплексная система контроля над их качеством. Неправильно свернутые белки либо ремонтируются, либо быстро разбираются на составные части. Если бы этого не происходило, или происходило бы в недостаточной мере, белки, взаимодействуя с аналогичными себе или другими белками, образовывали бы агрегаты и повреждали клетки.
Однако как именно белковые скопления повреждают клетки, на сегодня остается неясным. Поэтому в 2013 году консорциум ToPAG-Konsortium организовал сотрудничество нескольких групп специалистов разных профилей с целью разгадать эту загадку. Теперь исследователи могут представить первые результаты своих изысканий. Так, ученые из лаборатории доктора Ульриха Хартля, эксперта с мировым именем в области свертывания белков, показали, что выживаемость клеток в решающей степени зависит от местонахождения белковых агрегатов.
Чтобы прийти к таким выводам, доктор Хартль и его коллеги, в сотрудничестве с учеными из Рурского университета в Бохуме (Ruhr-Universität Bochum), протестировали на клеточных культурах искусственно созданный белок и мутантный хантингтин, ответственный за развитие болезни Хантингтона. Оба белка самоорганизовывались в большие агрегаты.
«Интересно, что оба этих белка образовывали в цитоплазме более растворимые (и более токсичные для клетки) агрегаты, чем в клеточном ядре», – комментирует результаты экспериментов руководитель исследования доктор Хипп.
Белковые агрегаты, по-видимому, ответственны за смерть нервных клеток при нейродегенеративных заболеваниях – болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе и болезни Хантингтона. Чтобы белковые агрегаты (красные) в клетках можно было увидеть в микроскоп, их нужно предварительно окрасить. На снимке ядра клеток – синие, мРНК – матрицы для образования белков – зеленые. (Фото: MPI für Biochemie)
Белковые агрегаты в цитоплазме нарушают транспорт РНК и правильно свернутых белков между ядром и цитоплазмой. Так как агрегаты обладают свойством липкости, клетка лишается жизненно необходимых ей белков.
«В агрегатах, находящихся в цитоплазме, мы обнаружили важные компоненты клеточной транспортной машинерии. Это, по всей вероятности, приводит к тому, что не хватает компонентов для функционирования внутриядерного транспорта, что-то похожее на отсутствие тех или иных частей в машине. В этом случае она в итоге тоже выходит из строя. Предположительно, это является причиной повреждения транспортных путей. Если матрица для построения белка – РНК – не может попасть из ядра в цитоплазму, в клетке больше не могут строиться белки, и клетка погибает» – объясняет Андреас Вёрнер (Andreas Wörner), первый автор исследования.
Почему нервные клетки повреждаются в меньшей степени, если агрегаты находятся непосредственно в ядре, можно только предполагать. Согласно исследованию, ключевую защитную роль здесь, по-видимому, играет ядерный белок NPM1.
«Для нас, ученых и врачей, результаты этого исследования – большой шаг вперед», – резюмирует доктор Хипп. «Так как, когда нам будет известно, какой вред наносят агрегаты, мы сможем в будущем разработать соответствующие контрмеры».
Статья Woerner et al. Cytoplasmic protein aggregates interfere with nucleo-cytoplasmic transport of protein and RNA опубликована в журнале Science.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
29.02.2015