Принципы разработки лекарств

Доказательная медицина

Ярослав Ашихмин, ПостНаука

Но можно ли так? – ставить вопрос о праве врача лечить? Если думать так, если сомневаться в каждом научно-принятом сегодня методе, не будет ли он позже опорочен или отвергнут, – тогда можно черт знает до чего дойти! Ведь смертные случаи описаны даже от аспирина: принял человек свой первый в жизни аспирин и умер!.. Тогда лечить вообще нельзя! Тогда вообще нельзя приносить повседневных благ.
Александр Солженицын. «Раковый корпус»

Доказательная медицина – это новая концепция медицины, которая основана на том, что принятие конкретных решений в отношении лечения больного должно базироваться на четких доказательствах эффективности и безопасности существующих методов лечения, полученных в ходе клинических исследований. Сегодня доказательная медицина служит мотором совершенствования клинической практики, на Западе она внедрена во все сферы медицинской деятельности – от принципов общения с пациентами до стратегий диагностики и собственно лечения.

Одним из основоположников доказательной медицины был профессор Арчи Кохрейн, который еще в середине XX века задумался о том, насколько в действительности эффективны известные в то время методы лечения инфекционных заболеваний. Дело в том, что, когда мы даем пациенту какое-то лекарство и ему становится лучше, это не всегда связано с действием лекарства per se. Примерно в трети случаев его эффект определяется «чудодейственной» силой плацебо. Плацебо, кстати, всегда широко использовалось в медицине. Так, великий терапевт Мудров использовал «золотой», «серебряный» и «простой» порошки – хоть и содержащие мел, но очень действенные. По сути, одним из современных видов плацебо-терапии служит гомеопатия. Эффективность гомеопатических препаратов на сегодняшний день не доказана ни в одном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании. Исследователю, который сумеет научно доказать ее эффективность фондом Джеймса Ренди будет вручена премия в $1 млн.

Но конечно, прошедшие проверку в ходе серьезных исследований лекарственные препараты действуют значительно эффективнее.

Методология доказательной медицины основывается на проведении клинических исследований, которые строятся по определенному дизайну. Одним из ключевых принципов доказательной медицины служит «двойной слепой метод». Пациент подписывает информированное согласие, в котором указано, что он может получить либо лекарство, либо плацебо, и лечащий врач тоже не знает, в какую группу будет рандомизирован каждый из включенных в данное исследование больных. При этом на самом деле в роли плацебо часто выступает не «пустышка», а общепринятый метод лечения, с которым сравнивается новый. Этический комитет никогда не допустит использования настоящего «пустого» плацебо в том случае, когда лечение болезни уже разработано.

Карты открываются только после того, как больные в обеих группах прошли полный курс лечения. На следующем этапе происходит статистическая обработка. И только с помощью применения четких статистических критериев и анализа большого числа наблюдений можно доказать, что новое лекарство эффективно. Интересно, что широко применяемый для того, чтобы определить, действует ли лекарство, критерий Стюдента был придуман Вильямом Гроссетом, заботившимся о том, как не переборщить с дрожжами на знаменитой пивоварне «Гиннесс». Другой критерий был предложен Фишером, задумавшимся над тем, сколько чашек чая с молоком нужно протестировать, чтобы узнать, не обманывает ли его леди, уверяющая в светской беседе, что она умеет отличать, что первое налили в чашку – молоко или чай. Что бы подумали эти математики, узнай, что их критерии будут впоследствии использоваться при решении вопросов жизни и смерти?

Методология доказательной медицины часто критикуется с самых разных позиций, однако у нас нет никакого другого инструмента для оценки реальной эффективности и безопасности лечения.

А теперь рассмотрим ситуацию с точки зрения человека, пришедшего в аптеку за безрецептурным препаратом. Как ему отличить препараты, прошедшие такие клинические исследования? Здесь надо учитывать следующее.

Сегодня фармакология идет двумя путями: первый путь – это выпуск так называемых биологически активных добавок, которые не проходят клинические исследования, и, как правило, большинство из них не работает. Как практикующему врачу, мне трудно ответить, почему они находятся в аптеке. Конкретный пример – это созданные с благими целями поливитамины. Одна из центральных догм современной медицины заключается в том, что если в организме чего-то очень важного не хватает и вы это приносите извне, далеко не всегда это может повысить уровень здоровья.

Масса исследований, которые были опубликованы в наиболее авторитетных журналах (таких как Circulation, New England Journal Of Medicine и пр.), показали, что длительное применение поливитаминов не только не приводит к улучшению прогноза для жизни, но, вероятно, и связано с ростом риска развития инфарктов и некоторых видов онкологических заболеваний (в частности, рака легких). Но люди по непонятным многим врачам причинам продолжают их покупать. Здесь проявляется очередной пародокс медицина – если вы субъективно чувствуете себя лучше «от лекарства» (как от поливитаминов – «свежее»), это совсем не значит, что лекарство реально улучшает какие-то параметры в организме и, тем более, что вы, в итоге, предотвратите развитие болезни.

И вторая стезя – это производство крупными фармацевтическими компаниями лекарственных препаратов, разработанных серьезными научными коллективами. Они лицензируются на разных уровнях и проходят серьезные клинические исследования. О том, каким из них можно доверять, должен знать ваш лечащий врач: данные о реальной эффективности практически каждой «таблетки» можно найти в специализированных медицинских поисковиках.

Итак, придя в аптеку, вы видите массу препаратов, и вам может казаться, что ими можно вылечить большинство заболеваний. Интересно, что на самом деле в последнее время было создано не так много действительно эффективных лекарственных средств. Для того чтобы эффективный препарат начали разрабатывать, должно быть сочетание нескольких факторов:

• социальная значимость заболевания;
• известные молекулярные механизмы его развития;
• материальные возможности по созданию лекарства, включая подходящие биологические модели и методики синтеза, которые можно использовать в промышленном масштабе.

Следует понимать, что даже очень эффективный препарат не будет продвигаться, если не найдет удобной лекарственной формы. Apo А1 Milano – пептидный препарат, всего несколько внутривенных инъекций которого способны достоверно уменьшить размер атеросклеротических бляшек в коронарных артериях (по данным высокоточного внутрисосудистого ультразвукового исследования). Подобного эффекта можно добиться принимая стандартные гиполипидемические препараты долгие годы и в высоких дозах. Это лекарство, вероятно, не выходит на рынок не только из-за высокой стоимости, но и из-за отсутствия возможности сделать форму для применения per os. Другие яркие примеры – иммунолипосомы и дендритоклеточные вакцины против опухолевых антигенов, которые крайне сложны в производстве или практическом применении.

Есть несколько концепций создания лекарственных препаратов. Первое – это разработка так называемого индивидуализированного или персонализированного лечения. Рассмотрим этот процесс на наиболее ярком примере орфанных препаратов, эксклюзивных средств для лечения ряда редких заболеваний. Их начинают создавать, либо когда ученый вдруг понимает, что биохимический или генетический дефект, с которым связана болезнь, достаточно просто компенсировать, либо когда страдания малочисленной группы пациентов слишком сильны, что сподвигает их близких или сочувствующих вкладывать в разработку лечения средства, которые навряд ли когда-нибудь принесут дивиденды, но сохранят жизни. После этого собирается группа исследователей, и они разрабатывают прицельное лекарство, которое бьет точно по одной-единственной мишени. Как правило, это либо синтез вещества, которое заменяет что-то недостающее в организме заболевшего, либо создание молекулы, которая взаимодействует с пораженным рецептором, определяющим течение заболевания. Если болезнь реализуется через множество механизмов, как в случае, например, болезней сердца, орфанное лекарство придумать практически невозможно.

После определения мишени происходит поиск тех соединений, которые связываются с необходимым рецептором, или разрабатывается молекула, замещающая нечто отсутствующее в организме, и система ее доставки. Часть данных процессов моделируется на компьютере, в дальнейшем химики осуществляют направленный синтез, и после этого на определенных моделях тестируется сродство молекулы к интересующему нас рецептору. Затем определяется, может ли она работать на клеточном уровне и на биологических моделях (коими обычно служат грызуны). Эффект от применения орфанных препаратов можно увидеть достаточно быстро. Мы можем рассмотреть это на примере наследственных заболеваний малышей, связанных с нехваткой некоторых энзимов в печени. Если мы даем такой препарат ребенку, который бы без него погиб в 100% случаев, и малыш выживает, – это и есть абсолютное доказательство эффективности. Такие лекарства созданы и для лечения редких видов рака, болезней крови и рассеянного склероза.

Принципиально другая ситуация складывается при лечении хронических болезней, таких как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких. Такие средства принимаются в течение десятилетий, и их влияние на смертность достаточно трудно отследить. Основная сложность заключается в том, что, когда исследователь держит в руках молекулу, которая великолепно работает на какой-то модели и даже у нескольких больных, исключительно сложно понять, сработает ли она через 10 лет на другой популяции пациентов. И когда ученые изучают эту молекулу, которая, например, снижает уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, они обычно заинтересованы в том, чтобы получать финансирование для продолжения своих исследований.

Еще одна угроза таится в видоспецифичности препаратов. В последнее время было создано немало молекул, «работающих» только у грызунов, но не у кроликов, свиней и собак. Получение средств для продолжения их исследований, заведомо зная, что препарат не будет эффективен при лечении людей, ведет медицинскую науку в тупик.

Попытаться открыть что-то действительно новое – большой риск для научного коллектива, ведь при неудаче он может буквально вылететь из академической обоймы. Так наука сегодня становится конъюнктурной. Если исследователь в Америке вдруг понимает, что он может сделать иначе, может сделать молекулу, которая будет работать, действовать на другое звено молекулярного каскада, то часто его осаждают, потому что он должен работать четко в той колее, в которой много лет работает лаборатория. Приоритет зачастую отдается работе по выбиванию грантов, без которых коллектив просто не выживет. И если лаборатория выходит за рамки своей сферы исследований, как правило, очень узкой, то грант могут не выделить. Именно поэтому инновационные идеи часто погибают.

Разработанные и показавшие эффективность «в пробирке» молекулы выходят на доклинические испытания, затем проходят первую фазу, в частности, на здоровых добровольцах. Оригинальные молекулы обычно разрабатываются малыми коллективами исследователей, но права на них принадлежат не ученым и врачам, а совсем другим лицам, для которых основной целью часто служит продажа перспективной молекулы крупной фармацевтической фирме как можно дороже. Даже на Западе академический круг очень узок, поэтому достоинства молекулы могут быть приукрашены и приправлены положительными отзывами, в связи с чем крупные компании рискуют приобрести «кота в мешке». Неудачное лекарство обязательно «провалится» на решающей, третьей, фазе клинических испытаний, которые проводятся на тысячах больных и возглавляются непререкаемыми лидерами научного мнения. Так, препарат, который отлично снижает глюкозу в крови, может не предотвращать при этом развитие фатальных осложнений сахарного диабета в сравнении с использующимся с середины XX века метоформином. В последние несколько лет большое количество «инновационных» лекарств, в изобилии встречающихся на полках аптек, не показало в клинических исследованиях статистически значимого превосходства над плацебо или традиционным лечением.

Включение принципов доказательная медицина в костяк протоколов проведения клинических исследований позволило резко повысить безопасность лекарственных препаратов в отдаленном периоде. В качестве иллюстрации можно привести антиаритмические препараты группы Ic. Эти средства великолепно переносятся больными и убирают самые тяжелые нарушения ритма. Качество жизни пациентов, принимающих эти препараты, повышается. Поэтому внезапные смерти больных, принимающих антиаритмики класса Ic, врачи связывали с аритмией, по поводу которой больные получали лечение. И до завершения крупных исследований казалось, что эти средства идеальны. Но статистический анализ показал резкий рост смертности, ассоциированной с длительным применением исследуемых антиаритмических средств у отдельных категорий пациентов. Никакой другой метод, кроме заслепленного научного, не позволил бы определить причину внезапной смерти больных, которые получают от лечения облегчение симптоматики.

Что касается «опасных» антиаритмиков, то их не стали сбрасывать со счетов, а изучили глубже и впоследствии нашли такие ситуации, когда эти препараты могут быть полезны и безопасны (в частности, при кардиоверсии).

Доказательной медицине сегодня противопоставляется такой подход как talented medical care, то есть точно подобранное, индвидуализированное лечение «не по рекомендациям». В некоторых исследованиях было показано, что при некоторых редких болезнях получающие talented medical care пациенты живут несколько дольше, чем те, которые получали терапию строго по клиническим рекомендациям. В наших реалиях данный подход может быть исключительно опасен ввиду того, что сегодня в России лишь единицы специалистов имеют соответствующий для проведения talented medical care уровень знаний и опыта. К сожалению, распространенное сегодня лечение на основании «многолетнего собственного опыта» не имеет ничего общего с индивидуализированным лечением. Каким бы высококлассным специалистом не был врач, он сталкивается с определенным контингентом больных и оттачивает ограниченный набор методов. Даже очень хорошо владея методикой лечения А, доктор должен критически пересматривать стратегию лечения после публикации данных крупного исследования, в котором четко показано, что методика Б значительно превосходит А по эффективности и безопасности.

Сегодня одни из самых востребованных специалистов в сфере разработки лекарственных препаратов – это те, кто занимается так называемой translational medicine, то есть люди, которые, увидев самые первые фазы испытаний, могут предсказать судьбу лекарства и предложить для прояснения соотношения рисков и пользы новые эксперименты (по возможности, без привлечения больных!). Но таких специалистов, особенно неангажированных, очень мало. Именно из-за ошибок специалистов по translational medicine или потому, что они просто не были привлечены, зачастую только на завершающей третьей фазе клинических испытаний оказывается, что препарат, который показывал великолепные результаты на первых этапах, – в реальности «не работает». Фармацевтическая компания, потратив на исследование многие годы и десятки миллионов долларов, только на последнем рубеже понимает, что препарат нельзя использовать. И поэтому те препараты, которые все-таки удалось вывести на рынок, стоят так дорого – за счет их продаж надо покрыть убытки «казино создания новых молекул».

Один из наиболее важных аспектов здесь – это, конечно, вопрос гуманизма: разрабатывая новые лекарственные препараты, исследователи должны «держать в голове» клиническую картину конкретного заболевания или образы страдающих им людей. А в случае социально значимых заболеваний уже на первых этапах создания думать о том, как сделать лечение доступным широким слоям населения.

Вопрос, как гармонизировать данную систему и сделать эффективное лекарство более доступным, – исключительно сложный. Первое – это поиск новых подходов и новых молекулярных «мишеней». Но проблема состоит в том, что новые высокоэффективные молекулы часто создаются небольшими коллективами, и понять, кто из них в действительности заслуживает внимания, крайне сложно: слишком много проходимцев. Наконец, в мире сегодня очень мало экспертов, которые могут отделить зерна от плевел. Поиск среди этих небольших коллективов тех, которые производят реально инновационный, эффективный продукт, – это сейчас ключевая, основополагающая задача. Важно не обмануться уже в самом начале пути.

Литература:

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Translational_medicine
2. http://www.cochrane.org/
3. Finniss D.G., Kaptchuk T.J., Miller F., Benedetti F. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet. 2010; 375: 686–695.
4. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS (January 1996). «Evidence based medicine: what it is and what it isn’t». BMJ 312 (7023): 71–2.
5. http://trv-science.ru/2012/10/09/recepty-iz-povarennojj-knigi-klinicheskikh-issledovanijj/

Автор – кандидат медицинских наук, практикующий врач-кардиолог.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
14.05.2013