Раковый узел

Развитие рака зависит от узлов в мРНК

Кирилл Стасевич, Компьюлента

Синтез полипептидной цепочки на матричной РНК зависит от множества обслуживающих белков, которые можно в общем назвать «рибосомными лоцманами»: они показывают огромной машине рибосомы, где нужно сесть на мРНК, где начать синтез и т. д.

И среди этих белков-помощников есть один, которого давно признали одним из сильнейших онкогенов. Это эукариотический фактор инициации трансляции 4E (eIF4E), и с него, вообще говоря, всё начинается: он связывается с особой структурой на «начальном» конце мРНК и указывает другим белкам, где им нужно готовить место посадки рибосомы. При этом с какими-то мРНК он связывается чаще, а какие-то, наоборот, не любит. Среди тех, кого игнорирует, часто попадаются мРНК, кодирующие опухолевые сигналы. Иначе говоря, если эти мРНК начнут слишком активно читаться рибосомами, клетка станет злокачественной.

Но если самого 4Е становится много, он начинает активировать раковые мРНК чаще, чем следует. Впервые об онкогенном свойстве 4Е стало известно в 1978 году, и, несмотря на то что процесс трансляции за это время разобрали буквально по косточкам, никто так и не смог ответить на вопрос, что именно 4Е делает с онкогенными мРНК.

Узнать об этом удалось только сейчас. Катерина Феоктистова и её коллеги по Калифорнийскому университету в Дэвисе (США) опубликовали в журнале PNAS статью (Human eIF4E promotes mRNA restructuring by stimulating eIF4A helicase activity), в которой описывают особенности взаимодействия белка-помощника 4Е с другим белком-помощником, 4А.

Как известно, у всякой мРНК в структуре есть узлы, петли и прочие запутанности, которые образуются благодаря взаимокомплементарным участкам молекулы. С другой стороны, когда рибосома только начинает собираться на мРНК, то сначала на нуклеиновую кислоту приземляется одна из рибосомных половинок, которой предстоит «проползти» по мРНК от точки приземления до начала белкового кода, где она объединится с другой рибосомной половинкой и начнёт биосинтез. (Напомним, что далеко не вся молекула мРНК несёт кодирующую последовательность: некоторые области нужны только для регуляторных целей и не считываются в белок.)

И если на пути рибосомной половины встречаются РНК-узлы и РНК-петли, она сама их распутать не может: для этого ей нужен помощник, белок 4А. Он-то и берёт на себя труд распутать нуклеиновую кислоту (с затратой энергии, естественно), расчистить, так сказать, путь рибосоме. Потом, когда по РНК поедет целая рибосома, она уже сама сможет продраться через такие структурные осложнения, но пока рибосома не собралась, ей нужна помощь.

Так вот, оказалось, что активность распутывающего 4А напрямую зависит от сигнального 4Е. Взаимодействуя с 4А, сигнальный 4Е повышает его активность, и 4А распутывает, так сказать, лучше и больше. А у раковых мРНК как раз очень много таких препятствий на пути рибосомной половины, и потом слишком много работы для белка-распутывателя. В норме какая-то доля этих мРНК всё равно транслируется, всё-таки они кодируют нужные клетке белки. Но если 4Е становится много, он не только фокусирует внимание всей трансляционной машинерии на таких мРНК, но ещё и стимулирует 4А, чтобы тот распутал эти мРНК как можно полнее. Дальнейшее – опухоль.

В обычной клетке (слева) раковая мРНК в своей «передней» части остаётся нераспутанной, но в раковой (справа) благодаря избытку белка 4Е (красные кружочки) она становится доступна для чтения рибосомами, и уровень онкобелков в клетке повышается. (Рисунок Kateryna Feoktistova / UC Davis.)

Возникает вопрос, почему про эту сторону взаимоотношений 4А и 4Е до сих пор никто не знал, хотя оба белка известны учёным с незапамятных времён (по меркам молекулярной биологии, естественно). Но эти белки до сих пор почти не могли отделить один от другого и не слишком задумывались над тем, что делает 4А без 4Е. Белок 4Е давно уже изучается как потенциальная мишень для противораковых лекарств – что ж, теперь хотя бы ясно, на какую именно особенность 4Е разработчикам таких лекарств стоит обратить особое внимание.

Подготовлено по материалам Medical Xpress: How untying knots promotes cancer.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
22.08.2013