Разнообразие симптомов болезни Паркинсона получило объяснение
Симптомы болезни Паркинсона зависят от структуры агрегатов альфа-синуклеина
LifeSciencesToday по материалам CNRS: Two forms of Parkinson’s disease identified
Почему симптомы болезни Паркинсона отличаются таким разнообразием? Консорциум ученых во главе с группой из лаборатории энзимологии и структурной биохимии Национального центра научных исследований (Le Centre national de la recherche scientifique), Франция, скорее всего, знает, чем объясняется этот феномен.
Болезнь Паркинсона вызывается белком, известным как альфа-синуклеин, образующим агрегаты в нейронах, в конце концов, убивающие их. Исследователям удалось описать и получить два разных типа агрегатов альфа-синуклеина. Более того, они показали, что одна из этих двух форм гораздо более токсична и обладает более выраженной способностью поражать нейроны. Это открытие объясняет существующие различия в профилях накопления альфа-синуклеина у разных пациентов на молекулярном уровне. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Communications (Bousset et al., Structural and functional characterization of two alpha-synuclein strains), представляют собой заметный шаг вперед в нашем понимании болезни Паркинсона и прокладывают путь к разработке специфических методов лечения, ориентированных на каждую из форм заболевания.
Болезнью Паркинсона – вторым по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративным заболеванием – во Франции страдают около 150 тысяч человек. Болезнь может проявляться в виде неконтролируемого тремора (у 60% больных) или менее локализованных симптомов, таких как депрессия, поведенческие и моторные нарушения. Эти различия в симптомах указывают на существование разных форм заболевания.
Болезнь Паркинсона – неизлечимое на сегодня заболевание – связана с агрегацией в виде фибриллярных скоплений белка альфа-синуклеина, в норме в высоких концентрациях присутствующего у окончаний отростков нейронов. Агрегаты неправильно свернутого альфа-синуклеина распространяются от нейрона к нейрону. Захватив новый нейрон, они рекрутируют нормальный альфа-синуклеин и добавляют его к агрегату. Поэтому многие ученые придерживаются мнения, что агрегаты альфа-синуклеина следует считать инфекционными белками, другими словами, прионами. Высокотоксичные скопления альфа-синуклеина, в конечном итоге, становятся триггером процесса апоптоза, то есть гибели клеток.
Негативно окрашенные фибриллы (с) и ленты (d) альфа-синуклеина (Nature Communications)
Исследователи показали, что существует более одного типа агрегатов. Им удалось получить два из них, различающиеся только сворачиванием белка. В масштабе миллионных долей миллиметра первая форма агрегатов похожа на спагетти, в то время как вторая – длинная и плоская – скорее напоминает итальянскую лапшу лингвини.
Ученые попытались определить, приводят ли эти структурные различия к функциональным. Чтобы получить ответ на этот вопрос, они использовали культуру нервных клеток. Как оказалось, способность «спагетти»-формы к связыванию и проникновению в клетки заметно выше, чем у формы «лингвини». Кроме того, «спагетти»-форма значительно более токсична и быстро убивает инфицированные клетки. Эта форма показала себя способной противостоять ответственным за ее удаление клеточным механизмам, в то время как «лингвини»-форма, в определенной степени, контролируется клеткой.
Альфа-синуклеин собирается в два типа агрегатов. В масштабах миллионных долей миллиметра один из типов агрегатов имеет форму спагетти. Другой, более плоский, напоминает лингвини. Эти две формы различаются и функционально (по связыванию с клетками, токсичности, устойчивости и распространению).
Исследователи убеждены, что существование, по крайней мере, двух форм альфа-синуклеиновых агрегатов объясняет, почему врачи сталкиваются со значительными различиями в симптомах болезни Паркинсона. В настоящее время они проводят эксперименты на мышах, чтобы подтвердить свою гипотезу. По их мнению, анализ типов агрегата может привести к эффективному методу диагностики, который, в частности, позволит оценивать вирулентность заболевания для каждого пациента. Наконец, они надеются, что уточнение структуры агрегатов даст возможность разработать адресные терапевтические стратегии для каждого их варианта, чтобы замедлить распространение аномального альфа-синуклеина по головному мозгу.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
28.10.2013