Разгадка устойчивости рака к химиотерапии

Как распознать причину лекарственной устойчивости раковой опухоли

Кирилл Стасевич, Компьюлента

Из-за того что раковые клетки способны вырабатывать устойчивость к лекарствам, любая, даже самая эффективная терапия может дать лишь несколько месяцев передышки, после чего болезнь возвращается вновь. И даже если мы знаем главную мутацию, вызвавшую рак, этого мало: опухолевые клетки всё равно находят способ обойти лечение, хотя мы, казалось бы, заблокировали механизм действия этой мутации...

Один из самых наглядных примеров в этом смысле – меланома. В половине случаев этот рак появляется из-за мутации в гене BRAF, регулирующем клеточное деление. Существуют препараты, которые подавляют действие именно этой мутации на молекулярные сигналы, отвечающие за размножение клетки. И действительно, при такой терапии меланома исчезает – но лишь на девять месяцев. Очевидно, раковые клетки обходят лечение с помощью каких-то других генов, и исследователи из Института Броуда и Института Даны – Фарбера (оба – США) попробовали узнать, кто им помогает.

Делящиеся клетки меланомы человека (фото wellcome images).

Для этого Кори Йоханнессен (Cory Johannessen) и его коллеги по очереди стимулировали активность 15 тысяч генов в меланомных клетках с мутацией в BRAF. Для сравнения стоит упомянуть, что весь геном человека включает в себя 20 тысяч генов. Каждый раз, повышая активность того или иного гена, опухолевые клетки лечили обычными препаратами – и по тому, как они реагировали на них, можно было сказать, помогает ли конкретный ген приобрести устойчивость.

В результате, как пишут исследователи в Nature (A melanocyte lineage program confers resistance to MAP kinase pathway inhibition), им удалось понять, как клетки меланомы «обходят» химиотерапию. Учёные определили сигнальные пути, которые клетка могла использовать для противодействия лекарствам, и тот факт, что подобным образом проанализировали столь внушительную массу генов, позволяет надеяться, что у науки теперь есть все возможные механизмы такой устойчивости. Результаты перебора генов были также подтверждены на нескольких линиях меланомных клеток, которые, кроме BRAF-мутаций, несли ещё несколько генетических повреждений.

При этом – как, наверное, и следовало ожидать – лекарственная устойчивость у опухолевых клеток возникает в связи с довольно определённым кругом генов, которые в норме управляют развитием и ростом клеток кожи. Когда мутация повреждает BRAF, то клетки, которым было предназначено превратиться в меланоциты, в них не превращаются, а начинают безудержно делиться. Происходит это из-за того, что в таких мутантных клетках активируются транскрипционные факторы (белки, необходимые для синтеза РНК на ДНК и для регуляции этого синтеза), от которых зависит деление. Современные лекарства нацелены не на сами эти факторы, а на цепочки молекулярных сигналов, которые к ним ведут. После того как раковые молекулярные сигналы перестали поступать на факторы транскрипции, у клетки появляется шанс вернуться к нормальному пути превращения в обычный меланоцит.

Однако, как выяснили исследователи, этот нормальный путь развития в какой-то момент включает те же самые «раковые» транскрипционные факторы, которые раньше запускались от онкогенной мутации. В результате здоровая клетка наполняется белками, превращающими её в опухолевую. Так что в появлении лекарственной устойчивости в итоге оказываются виноваты факторы транскрипции, которые по неизвестной пока причине начинают работать не так, как нужно.

Эти методы сейчас только тестируются в клинических испытаниях, но если они себя оправдают, то вкупе с обычными способами лечения, направленными на нейтрализацию BRAF-мутации, они способны свести вероятность рецидива опухоли к нулю.

Транскрипционные факторы никогда не используют как мишень для лекарственных молекул: они жизненно важны для клетки, и в этом случае есть риск погубить в организме вообще всё. Однако, как полагают авторы работы, их можно утихомирить, если воздействовать на хроматин, то есть на механику укладки ДНК в хромосоме. Если подействовать на белки, влияющие на плотность укладки ДНК, на её доступность для транскрипции, то через них можно нейтрализовать ненужную активность транскрипционных факторов.

Впрочем, в контексте рассматриваемой работы это частности, главное же – метод, позволивший выполнить систематический поиск причин устойчивости опухоли к лекарствам среди тысяч генов. Хотя авторы имели дело только с одной разновидностью рака, ничто не мешает применить их технологию массированного молекулярно-генетического поиска и к другим видам опухолей.

Подготовлено по материалам Института Броуда: Predicting cancer’s next move.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
13.11.2013