Шпилька для Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера: мишень верна, но пули не попадают в яблочко
LifeSciencesToday по материалам UCLA: Right target, but missing the bulls-eye for Alzheimer's
Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции у людей старшего возраста. Считается, что это заболевание вызывается накапливающимся в головном мозге белком бета-амилоидом, кластеры которого образуют так называемые бета-амилоидные бляшки, разрушающие нейроны. Заболевание начинает развиваться очень рано – за десятилетия до появления первых клинических признаков.
Разработать препятствующие кластеризации бета-амилоида препараты ученые пытаются в течение многих десятилетий. Такие препараты должны иметь мишень – структуру, взаимодействие с которой предотвращает токсическое действие бета-амилоида.
Исследование, проведенное учеными Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California, Los Angeles, UCLA), показывает, что, хотя мишень для препаратов – бета-амилоидный белок – выбрана правильно, «пули» не попадают в яблочко. Профессор неврологии UCLA Дэвид Теплоу (David Teplow) и его коллеги сосредоточили свое внимание на определенном фрагменте токсичной формы бета-амилоида и открыли уникальную шпилечную структуру, облегчающую его слипание. Статья о результатах исследования опубликована в журнале Journal of Molecular Biology (C-Terminal Turn Stability Determines Assembly Differences between A-beta40 and A-beta42).
«Каждые 68 секунд кому-то в этой стране ставится диагноз болезни Альцгеймера», – говорит профессор Теплоу, главный научный сотрудник спонсируемого Национальными институтами здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH) Центра изучения болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Research Center) при UCLA. «Болезнь Альцгеймера является единственной из 10 ведущих причин смерти в Америке, которую невозможно предотвратить, вылечить или даже замедлить, если она началась. Большинство разработанных препаратов либо потерпели полную неудачу, либо дают временное смягчение симптомов. Поэтому найти более эффективный молекулярный путь для потенциальных препаратов жизненно важно».
Бета-амилоидный белок состоит из последовательности аминокислот, «очень похожей на жемчужное ожерелье из 20 различных комбинаций разноцветных жемчужин», – объясняет профессор Теплоу. Одна из форм бета-амилоида, A-beta40, состоит из 40 аминокислот, в то время как другая форма, A-beta42, отличается от A-beta40 двумя дополнительными аминокислотами на одном из концов. A-beta42 уже давно считается токсичной формой бета-амилоида, но до сих пор никто не мог объяснить, каким образом простое прибавление двух аминокислот делает ее настолько более токсичной, чем A-beta40.
Олигомеризация бета-амилоидного пептида – основополагающее событие в развитии болезни Альцгеймера. С-терминальный изгиб (beta-шпилечная структура) делает A-beta42 особенно токсичным и патогенным. Эта структура может быть исключительно важной терапевтической мишенью. Желтой пунктирной линией показаны водородные связи. Атомы C, N, O и S показаны зеленым, синим, красным и желтым, соответственно. Красные стрелки указывают на С-терминальный шпилечный изгиб.
(Рис. Journal of Molecular Biology)
Профессор Теплоу и его коллеги решили изучить структуру бета-амилоидных белков с помощью компьютерного моделирования. Сначала ученые создали виртуальный бета-амилоидный пептид, содержащий только последние 12 аминокислот 42-аминокислотного A-beta42. Затем, рассказывает профессор, «мы просто позволили молекуле вращаться в виртуальном пространстве, дав возможность законам физики определять, как каждый атом пептида притягивается к другим атомам или отталкивается от них».
Получив тысячи снимков различных образуемых пептидами молекулярных структур, исследователи определили, какие из них образуются чаще других. Затем на их основе, используя химический синтез, они физически создали мутантные бета-амилоидные пептиды.
«Мы изучили эти мутантные пептиды и установили, что структура, определяющая патогенные свойства A-beta42, является шпилечным изгибом в самом конце этого пептида», – говорит профессор Теплоу. «Наша лаборатория первой показала, что именно этот изгиб отвечает за специфическую способность A-beta42 слипаться в сгустки, которые, как мы считаем, убивают нейроны. Белок A-beta40 – короче на две аминокислоты – этого не делает».
Структура шпилечного изгиба ранее не была известна в таких деталях. Ученые надеются, что им удалось найти то, что может быть наиболее релевантной мишенью препаратов для борьбы с болезнью Альцгеймера.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
01.02.2013