Целастрол против ожирения
В 2015 году специалисты активно обсуждали мощное подавляющее аппетит действие целастрола – соединения растительного происхождения, выделяемого из трехкрыльника (Tripterygium wilfordii).
При добавлении в рацион мышей с ожирением целастрол подавлял аппетит животных почти на 80%, что обеспечивало снижение массы тела на 45%. В основе этого эффекта лежит способность соединения повышать чувствительность головного мозга к лептину – гормону, сигнализирующему организму о насыщении. Однако до недавнего времени лежащие в основе действия целастрола механизмы были не известны.
Исследователям детской клинической клиники Бостона, работающим под руководством доктора Умута Озкана (Umut Ozcan), удалось пролить свет на эту загадку. Они продемонстрировали, что действие целастрола опосредовано повышением экспрессии рецептора к интерлейкину-1 (IL1R1), являющегося компонентом провоспалительного сигнального пути. Как оказалось, этот рецептор, регистрирующий сигналы от цитокина, известного как интерлейкин-1, по сути, является регулятором метаболической активности целастрола.
Рецептор к интерлейкину-1 был идентифицирован благодаря применению пошагового подхода. Сначала авторы изучили влияние целастрола на экспрессию генов в гипоталамусе – регионе головного мозга, реагирующем на сигналы лептина. Для этого они сформировали три группы животных: худые мыши, мыши с ожирением, развившимся в результате переедания, и мыши, ожирение которых было обусловлено отсутствием функциональных рецепторов к лептину.
При проведении анализа РНК в клетках гипоталамуса животных исследователи выделили группу генов, активация или инактивация которых с большой вероятностью могла оказывать влияние на эффекты целастрола. В конечном итоге их поиск сузился до генов, экспрессия которых была изменена у мышей с ожирением, имеющих рецепторы к лептину. Первым в этом списке был ген рецептора к интерлейкину-1.
По словам Озкана, инактивация этого рецептора полностью отменяет влияние целастрола на чувствительность мозга к лептину и аппетит. Мыши, не имеющие рецептора рецептора к интерлейкину-1, также лишались других метаболических эффектов целастрола, в том числе устранения чувствительности тканей к инсулину и подавления развития сахарного диабета 2 типа.
С научной точки зрения, полученные результаты несколько неожиданны, однако они не противоречат результатам более ранних исследований авторов. Согласно данным, опубликованным ранее, взаимосвязь между воспалением и ожирением значительно более сложна, чем считалось ранее. Традиционно считалось, что воспалительные стимулы – цитокины или активация провоспалительных сигнальных путей – способствуют запуску процесса развития ожирения и сахарного диабета 2 типа. Однако авторы продемонстрировали, что сигналы воспалительных механизмов в действительности оказывают полезное действие и необходимы для поддержания гомеостаза глюкозы. Фактически сам лептин является провоспалительным цитокином.
По словам Озкана, скорее всего, в области изучения механизмов развития ожирения и сахарного диабета воспалительные сигнальные каскады были ошибочно признаны «козлом отпущения». В то же время, полученные его группой результаты указывают на то, что развитию этих заболеваний, напротив, способствуют нарушения протекания воспалительных сигнальных каскадов. Другими словами, проблема в том, что организм приобретает резистентность к цитокиновым сигналам, а не сама по себе активность цитокинов является проблемой.
Авторы считают, что, в любом случае, воздействие на сигнальные механизмы через рецептор к интерлейкину-1 позволит оказывать влияние на метаболизм и помогать в борьбе с лишним весом. Целастрол уже продемонстрировал многообещающие результаты как средство для похудения в фазе 1 клинического исследования, однако даже в случае провала более поздних стадий исследования, вполне могут существовать и другие перспективные направления работы.
В ближайшем будущем авторы планируют заняться поиском методов активации рецептора к интерлейкину-1. Это может привести к разработке новых препаратов для лечения ожирения и ассоциированных с ним заболеваний на основе малых молекул. Они считают, что полученные данные положили начало новой главы в истории изучения механизмов регуляции голода.
Статья Xudong Feng et al. IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects опубликована в журнале Nature Medicine.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Boston Children’s Hospital: How celastrol sensitizes brains to leptin, curbing hunger and obesity.