ДНК сама регулирует частоту мутаций
Генетические варианты, возникающие в результате мутаций ДНК, являются не только движущей силой адаптации и эволюции, но и причиной возникновения многих заболеваний. Данные, опубликованные 24 мая в предварительной on-line версии журнала Genome Research в статье «The mutational spectrum of non-CpG DNA varies with CpG content», проливают свет на малоизученные механизмы регуляции частоты возникновения мутаций. Авторы работы, Жан-Клод Вальцер (Jean-Claude Walser) и Энтони Фурано (Anthony Furano) из Национальных институтов здравоохранения США, идентифицировали влияющие на этот показатель «врожденные» особенности самой ДНК.
Мутации, обеспечивающие организму биологические преимущества, либо, наоборот, отрицательно сказывающиеся на его жизнеспособности, сохраняются или удаляются из генов популяции под действием естественного отбора. Поэтому показателем реальной частоты возникновения мутаций является скорость накопления так называемых нейтральных мутаций, не подверженных отбору.
Для оценки частоты возникновения мутаций исследователи сравнивали такие нейтральные последовательности нуклеотидов у видов, имеющих общего предка – шимпанзе и человека.
Тот факт, что уровень нейтральных мутаций значительно варьирует в зависимости от региона хромосомы, указывает на влияние особенностей самой последовательности ДНК на скорость накопления мутаций. Для последовательностей, содержащих очень большое количество пар нуклеиновых оснований гуанина (G) и химически модифицированного (например, метилированного) цитозина (С), обозначаемых как CpG, характерна высокая частота мутаций. Однако сам по себе факт химической модификации CpG-дуплетов повышает их восприимчивость к мутациям, что приводит к их постепенному исчезновению из генома.
Авторы использовали эту особенность для изучения влияния CpG-дуплетов на частоту мутаций в содержащих малое количество этих дуплетов последовательностях нуклеотидов путем тщательного сравнения «старых» и «молодых» последовательностей.
Они сравнили содержание CpG-дуплетов и количество изменений ДНК в неактивных L1 транспозонах, входящих в состав геномов человека и шимпанзе. Эти древние мобильные последовательности ДНК, самокопировавшиеся и распространявшиеся по геному нашего общего предка, в настоящее время являются пассивными «ДНК-ископаемыми», мутации в которых имеют нейтральный характер.
Исследователи еще раньше заметили, что чем старше L1 транспозон, тем меньше CpG-дуплетов он содержит. Однако более тщательное сравнение состава последовательностей транспозонов показало, что существует определенный порог содержания CpG-дуплетов, достижение которого приводит к резкому снижению частоты мутаций. Еще более интересным оказался тот факт, что достижение этого порога значительно меняет характер мутаций.
Это означает, что CpG-дуплеты не только повышают частоту мутаций окружающей их последовательности, но и влияют на механизмы возникновения мутаций. Авторы окрестили это явление «CpG-эффектом». Идентификация этого эффекта подтверждает гипотезу, согласно которой частота мутаций определяется не локализацией фрагмента ДНК на хромосоме, а особенностями самой последовательности ДНК.
Авторы отмечают, что обнаруженный ими CpG-эффект весьма сходен с аномальным мутационным статусом, характерным для ряда злокачественных опухолей. Они также считают, что полученные ими данные положат начало работе по изучению механизмов, посредством которых CpG-дуплеты влияют на частоту мутаций и участия этих механизмов в поддержании стабильности генома.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily: DNA Sequence Itself Influences Mutation Rate, New Research Indicates.
28.05.2010