Эпигенетическая революция
Статья Kara Rogers Epigenetics: A Turning Point in Our Understanding of Heredity
опубликована в Scientific American Blogging Network.
Перевод: Евгения Рябцева
В статье Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans, опубликованной в 2011 году в журнале Nature, генетик из Стэнфордского университета Анна Бруне (Anne Brunet) и ее коллеги описывают ряд экспериментов, в которых они продемонстрировали, что продолжительность жизни нематод Caenorhabditis elegans, выращенных в одинаковых условиях, может варьировать в значительном диапазоне. Отдельные особи жили исключительно долго, причем три поколения их потомков также отличались долгожительством. Очевидно, что склонность к долгожительству передавалась по наследству, несмотря на идентичность генотипов особей с разной продолжительностью жизни.
В последнее время исследователи все чаще получают сходные данные: наследуемые различия, которые невозможно объяснить вариациями собственно генетического материала. Отчасти увеличение количества подобных наблюдений можно объяснить тем, что в настоящее время специалисты уже знают, что гены не являются единственными «авторами» передачи следующим поколениям фенотипических признаков. У них есть помощники. На первый взгляд они выглядят достаточно заурядно: метильные, ацетильные и фосфорильные группы, прикрепляющиеся к ассоциированным с ДНК белкам, а иногда – даже к самой ДНК, и выглядящие в лучшем случае как иждивенцы.
Молекула ДНК с метилированным центральным цитозином на обеих цепочках
Их форме далеко до элегантности завитков кодирующей гены ДНК, они преходящи и недолговечны, в противоположность генам, передающимся из поколения в поколение в течение миллионов лет. Однако они исподтишка оказывают свое влияние, модифицируя ДНК и регулируя работу генов, что вносит изменения в хаос нуклеиновых и аминокислот. Именно по этой причине многие исследователи признают открытие этих объектов, сделанное в конце XX века, переломным моментом для нашего понимания механизмов наследования признаков, результатом которого стала, возможно, одна из наиболее важных революций в современной биологии – появление эпигенетики.
Эпигенетика и состояние хроматина
В лаборатории Бруне к эпигенетической наследственности испытывают большое уважение. Опубликованная ее сотрудниками статья в Nature была первой публикацией, описывающей этот феномен в отношении наследования долгожительства от поколения к поколению. Этот прорыв был результатом попыток прояснить роль, принадлежащую хроматину в механизмах наследования.
Хроматин представляет собой компактно упакованные белковые волокна и ДНК. Он может существовать в двух формах: гетерохроматин (конденсированный) и эухроматин (рыхлый). Хроматин переходит в конденсированную форму в процессе деления клетки, что облегчает разделение хромосом для их распределения между дочерними клетками. Однако определенные сегменты волокон могут сохранять такую форму и в неделящихся клетках, при этом закодированные в таких сегментах гены фиксируются в неактивном состоянии. Другие фрагменты волокон, напротив, распрямляются и открываются, обеспечивая регуляторным белкам доступ к ДНК и активируя гены.
Определенные эпигенетические модификации, такие как присоединение метильных групп к белкам-гистонам, выполняющим роль бобин, на которые наматывается ДНК во время уплотнения хроматина, необходимо для поддержания цепочки ДНК в открытом состоянии. Однако модификации динамичны. Например, в процессе развития организма химические группы прикрепляются и отсоединяются от гистонов или ДНК в определенном порядке. Их «танец» способствует реализации важных функций, таких как формирование профилей экспрессии генов различных типов тканей и подавление активности родительских генов – феномена, известного как родительский или геномный импринтинг.
Модификации могут также накапливаться в течение жизни организма. Так как эти приобретения способны изменять ДНК, передаваемую следующим поколениям через зародышевые клетки (дающие начало яйцеклеткам и сперматозоидам), и не обязательно оказывают положительное влияние, они устраняются в процессе репродукции, и хроматин возвращается в исходное состояние. Однако этот механизм не всегда срабатывает, и некоторые модификации остаются незамеченными. В таких случаях модификации хроматина в родительской ДНК, не прошедшие процесс репрограммирования, передаются следующему поколению.
Эпигенетическое наследование долгожительства у нематод
Появляется все больше доказательств того, что у многих видов эпигенетические модификации являются трансгенерационными (передающимися через множество поколений). В качестве примеров можно привести цвет шерсти у млекопитающих, цвет глаз у плодовых мушек дрозофил, симметрию у цветов и, наконец, долгожительство у нематод C.elegans. Эти данные чрезвычайно интересны и поднимают интригующие вопросы о безграничных, на первый взгляд, возможностях эпигенетической наследственности.
Различие в окраске шерсти у этих двух генетически идентичных мышей
обусловлено эпигенетическими модификациями.
Однако работа по расшифровке эпигенетических модификаций и их эффектов очень сложна. Для того, чтобы выявить роль метилирования в долгожительстве нематод Бруне и ее коллеги начали с оценки продолжительность жизни C.elegans, не имевших одного из трех генов – ash-2, wdr-5 или set-2. Ранее было установлено, что снижение или отсутствие экспрессии этих генов увеличивает продолжительность жизни представителей данного вида. После этого они скрестили нематод с соответствующими генетическими дефектами с нематодами, обладающими нормальным генотипом. Спаривание по классическим правилам Менделя привело к появлению как особей дикого типа (с нормальным генотипом), так и особей – носителей генетических изменений. Результаты оценки продолжительности жизни для каждой их этих популяций зарегистрировали и сравнили с соответствующим показателем, полученным для контрольной популяции (нематод дикого типа, появившихся в результате спаривания родительских особей дикого типа). Согласно полученным данным, для нематод группы контроля была характерна средняя продолжительность жизни, тогда как нематоды дикого типа, генетически идентичные особям группы контроля, но появившиеся в результате скрещивания нормальных особей с особями-мутантами, жили на 20-30% дольше.
Таким образом, несмотря на то, что генетические дефекты не наследовались, они каким-то образом оказывали влияние, наделявшее генетически нормальных потомков такой же продолжительной жизнью, как у их предков-мутантов. Стэнфордская команда ученых пришла к выводу, что природой этого изменения было метилирование.
Белки, кодируемые генами ash-2, wdr-5 и set-2, входят в состав комплекса метилирования гистонов, известного как H3K4me3. Этот комплекс присутствует в клетках множества видов, начиная от дрожжей и заканчивая человеком. Однако механизмы, обеспечивающие наследование долгожительства, неясны. Бруне поясняет: «мы не наблюдали общего снижения содержания H3K4me3 в клетках генетически нормальных потомков мутантов, не имеющих этого комплекса. Другими словами, не существует глобального дефицита H3K4me3, который наследовался бы эпигенетически.» Таким образом, сформулированная исследователями модель сводится к следующему: в условиях недостатка или отсутствия белков в определенных местах генома утрачивается метилирование H3K4me3 и ассоциированные с долгожительством модификации состояния хроматина или, возможно, другие типы модификаций (например, некодирующих РНК) передаются следующему поколению.
Трансгенерационное наследование приобретенных характеристик у человека
Эпигенетика дала новую жизнь ламаркизму и ранее отброшенной идее, согласно которой характеристики, приобретенные организмом в течение жизни, могут передаваться по наследству. Многие исследователи уже начали по-другому смотреть на эту идею. По словам Бруне, «судя по всему, ламаркистскую концепцию снова начинают признавать (в отношении определенных случаев). Это может изменить наше понимание наследования, привнеся в менделевскую генетику новый компонент, возможно не очень выраженный, но реальный».
Это также добавляет новый уровень значимости условий нашей повседневной жизни для наших потомков. Ряд факторов окружающей среды, начиная от продуктов питания до температуры и присутствия химических веществ, может вносить изменения в экспрессию генов, а те из них, которым удается проникнуть в хроматин зародышевой линии и избежать репрограммирования, теоретически могут быть переданы нашим детям, а, возможно, и внукам.
Однако, в то время как результаты ряда исследований указывают на то, что трансгенерационное эпигенетическое наследование может происходить и у человека, реальных доказательств этого очень мало. Среди наиболее убедительных случаев на сегодняшний день можно назвать синтетический аналог эстрогена диэтилстильбэстрол (ДЭС), который в середине XX века использовали для предотвращения выкидышей у беременных женщин. Оказалось, что диэтилстильбэстрол значительно увеличивает риск появления врожденных пороков развития плода. Его применение также ассоциировано с повышенным риском развития рака влагалища и молочной железы у дочерей и повышенный риск развитии рака яичников у внучек по материнской линии женщин, прошедших соответствующую терапию в период беременности. Результаты исследований на мышах указывают на то, что воздействие диэтилстильбэстрола в период новорожденности вызывает аномалии метилирования генов, участвующих в формировании матки и развитии рака матки. У мышей данные аномалии выявлялись даже через два поколения, что указывает на существование трансгенерационного эффекта.
В силу неясной природы наследуемых эпигенетических модификаций, похоже, что, несмотря на потраченные на исследования десятки лет, ученые до сих пор не могут перешагнуть через порог понимания. Однако перспективы выглядят воистину безграничными, даже учитывая то, что для превращения в наследуемые эпигенетические модификации должны изменять экспрессию генов в зародышевых клетках, что редко удается даже генетическим мутациям. Однако, наблюдая стремительно растущую распространенность таких состояний, как ожирение, диабет и аутизм, в подавляющем большинстве случаев не имеющих четкой генетической этиологии, Бруне подчеркивает, что «судя по всему, эпигенетика оказывает влияние на все комплексные процессы».
В то время как исследователи продолжают поиск однозначных доказательств существования трансгенерационной эпигенетической наследственности у человека, полученные на сегодняшний день данные уже указывают на то, что наш образ жизни, употребляемые нами продукты питания, напитки и вдыхаемый нами воздух могут оказывать непосредственное влияние на генетическое здоровье наших потомков.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
08.02.2012