Эпигенетика и болезни: место для шага вперед
Epigenetics and disease: What it takes to get on the long road ahead
Tabitha M. Powledge (Genetic Literacy Project), перевод Евгении Рябцевой
На сегодняшний день существование взаимосвязи между ДНК и заболеваниями является общепризнанным фактом. Однако эта взаимосвязь продолжает оставаться туманной. Огромное количество компонентов вносят вклад в развитие таких патологий, как рак и болезнь Альцгеймера, но только сравнительно немногие из них известны наверняка.
Исследователи считают, что ситуацию может изменить так называемый Атлас эпигенома (Epigenome Roadmap) и примерно два десятка сопровождающих его статей, недавно опубликованных в научных журналах. Атлас представляет собой каталог миллионов эпигенетических переключателей, управляющих активностью генов. Совершенно очевидно, что эпигенетика является ключом к реальному пониманию как заболеваний, так и обычных признаков человеческого организма. В конечном итоге так оно и есть, однако выявление и подтверждение этих взаимосвязей потребует много времени.
Прежде всего, оказалось, что вызывающие заболевания мутации и другие вариации ДНК, влияющие на различные признаки, начиная от роста и заканчивая поведением, как правило, даже не локализуются там, где мы ожидаем их увидеть: в генах, кодирующих ключевые белки. 90% ассоциированных с заболеваниями мутаций локализуются в регионах ДНК, находящихся за пределами этих генов, а точнее – в регуляторных регионах, управляющих активностью кодирующего белок гена. Согласно рабочей гипотезе, вариабельность предрасположенности к заболеванию или любой другой признак преимущественно зависит от незначительных различий в экспрессии кодирующих белки генов, активность которых контролируется эпигенетически.
Согласно одной из опубликованных в упомянутых статьях неожиданной и немедленно нашедшей практическое применение находке, ассоциированные с болезнью Альцгеймера мутации активны совсем не в клетках мозга, как это можно было бы ожидать. Вместо этого они изменяют эпигеномную активность в клетках иммунной системы.
По словам руководителя этого исследования Ли-Хуэй Цзай (Li-Huei Tsai) из Массачусетского технологического института, полученные результаты указывают на то, что подавление нейронных механизмов не обусловлено наследственной предрасположенностью, даже не смотря на то, что оно является одним из основных признаков болезни Альцгеймера. Вместо этого оно может развиваться как следствие воздействия факторов окружающей среды и старения, а также взаимодействия с аномально измененными иммунными механизмами.
Работа была проведена на мышах, поэтому ее результаты не распространяются на человека. Однако они предоставили исследователям новую многообещающую мишень для разработки методов предотвращения и лечения этого губительного заболевания, проблема которого в нашем стареющем обществе усугубляется с каждым днем.
Посвятившие свою работу эпигеному исследователи также достигли определенных успехов в изучении астмы и аллергических заболеваний. Они идентифицировали более двух десятков генов, регулирующих активность иммуноглобулинов Е (IgE) – антител, запускающих и усиливающих аллергические реакции. У некоторых людей эпигенетические механизмы мешают инактивации этих генов в нужный момент. Результатом этого становится чрезмерная продукция IgE, что способствует развитию приступа астмы. Руководитель этого исследовательского проекта Мириам Моффатт (Miriam Moffatt) утверждает, что идентифицированные гены являются новыми потенциальными терапевтическими мишенями для лечения аллергических заболеваний, а также биомаркерами, которые можно использовать для определения реакции пациентов на существующие дорогие методы лечения.
Что такое эпигеном?
Что же все таки представляет из себя эпигеном? Благодаря эпигеному все клетки организма человека, идентичные на момент начала деления оплодотворенной яйцеклетки, получают возможность приобретать узкую специализацию и превращаться в клетки мозга, печени, сердца, кожи и других тканей. Благодаря эпигеному имеющие идентичные геномы однояйцовые близнецы всегда отличаются друг от друга (в некоторых случаях эти отличия достаточно сильны), эти отличия увеличиваются с возрастом и достаточно часто у них развиваются разные заболевания. Благодаря эпигеному мы очень сильно отличаемся от шимпанзе, несмотря на незначительные отличия наших геномов.
Самым простым объяснением феномена эпигенома является его представление как системы биохимических переключателей, обеспечивающих активацию и инактивацию генов в определенных клетках на определенных этапах жизни. Эпигенетики пытаются объяснить, каким образом окружающая среда – употребляемые продукты питания, отношение родителей, все происходящие в жизни события и, возможно, даже события, произошедшие в жизни предков, – формирует отдельно взятого человека. За счет этих биохимических переключателей внешние факторы формируют физиологические особенности организма.
Объясняя взаимосвязь между геномом и эпигеномом на пресс-конференции, посвященной публикации упомянутой выше серии статей (все они опубликованы в журнале Nature и ассоциированных с ним изданиях), один из авторов, Манолис Келлис (Manolis Kellis) из Массачусетского технологического института, сказал, что все наши клетки имеют копию одной и той же книги [генома], однако все они читают разные разделы, ставят пометки на разных страницах и выделяют разные абзацы и слова.
Пометки, о которых говорил Келлис, являются биохимическими механизмами, меняющими поведение генетического материала без изменения последовательности ДНК. Самыми известными и наиболее хорошо изученными их этих механизмов являются метилирование ДНК и модификация гистонов.
Гистоны – это белки, вокруг которых плотно обернуты цепочки ДНК. Модификации гистонов обычно заключаются в прикреплении ацетильной группы (CH3CO). Ацетилирование помогает плотно скрученной молекуле ДНК немного ослабить натяжение и облегчить доступ к генам для их активации или инактивации.
При метилировании к ДНК прикрепляются метильные группы (–CH3), что, как правило, подавляет экспрессию генов.
Эпигенетика в действии: яркие точки указывают на прикрепившиеся к ДНК метильные группы,
обеспечивающие инактивацию генов.
Именно этот процесс описан в упомянутом выше исследовании, посвященном изучению механизмов развития астмы. В геномах пациентов с астмой исследователи обнаружили низкое метилирование в 36 регионах 34 генов. В результате низкого уровня метилирования эти гены не были инактивированы, что привело к гиперпродукции инициирующего приступы астмы IgE.
В рамках запущенной Национальными институтами здравоохранения США (NIH) программы Health’s Roadmap Epigenomics Program сотни исследователей по всему миру занимались изучением эпигенетических событий в более чем 100 типах тканей здоровых взрослых людей, а также эмбриональных и стволовых клетках, составляя базовый (справочный) эпигеном для каждого образца. Эти характерные для каждой из тканей эпигенетические профили можно сопоставлять с профилями других образцов, в том числе образцов ткани пациентов с различными заболеваниями, такими как сахарный диабет 1 типа, болезнь Крона, гипертония, воспалительное заболевание кишечника и болезнь Альцгеймера. Такое сравнение позволяет специалистам выявлять эпигенетические изменения в определенных типах клеток.
Отрицание и предостережения
Не все считают эпигеномный проект грандиозной идеей. Анонимный ученый, ведущий блог на Homolog.us – Bioinformatics, сетует, что «за последние 4 года ничто не смогло помешать осуществлению этой дорогостоящей бессмыслицы: ни мощная критика лежащих в ее основе научных принципов, ни предъявленные ее лидеру обвинения в мошенничестве, ни публичное уничижение смежного проекта ENCODE, ни уменьшение финансирования NIH, ни протесты исследователей и т.д.».
Что касается идеи, согласно которой воздействие токсинов, поведение родителей и другие факторы образа жизни определяют состояние здоровья, то «ни одно из заявлений не подтверждено научными данными. Мы проанализировали множество соответствующих работ и во многих случаях в их основе лежали низкокачественные ассоциативные исследования с участием 30-40 человек, проведенные без последующего изучения причинного механизма».
Это резкое осуждение отражает мнение меньшинства, и говорить о слабости всех эпигенетических исследований совершенно некорректно. Однако существование такого мнения определенно указывает на то, что, несмотря на шум, поднявшийся вокруг новых публикаций, до полного понимания пользы изучения эпигенома для здоровья человека еще очень далеко. Проведенные исследования должны быть повторно воспроизведены, а в случае проведения на животных, воспроизведены с участием людей. Однако на сегодняшний день воспроизведение и подтверждение результатов эпигенетических исследований остается сложной задачей.
Более того, эпигенетическая активность изменяется на протяжении жизни, поэтому существует необходимость в изучении ее взаимосвязи с процессом старения. В связи с этим исследователи уже запланировали изучение эпигеномов 1 000 дополнительных типов клеток.
Келлиса, являющегося лидером работающего над Атласом эпигенома консорциума и подвергаемого резкой критике на Homolog.us, определенно можно назвать фанатиком эпигеномных исследований. Однако даже по его неизменно оптимистичным прогнозам, для выявления отличий между эпигеномами разных людей потребуется не менее десятилетия.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.02.2015