Как растут метастазы

Что вызывает метастазирование злокачественных опухолей у людей?

Еженедельник «Аптека» www.apteka.ua по материалам Stanford Medicine: Same mutations underpin spread of cancer in individuals

Ученые медицинской школы Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine), США, провели исследование, на основании данных которого пришли к пониманию ключевого механизма процесса метастазирования у отдельных пациентов.

Большинство случаев смерти, связанных с онкологическими заболеваниями, вызвано метастазами или вторичными опухолями в отдаленных участках тела, которые распространились от первоначальной материнской опухоли. Если первичные опухоли часто удаляются хирургическим путем, то лечение метастатических обычно требует стандартной химиотерапии или таргетированной терапии. Успех этих новых целевых методов лечения зависит от наличия специфической мутации во всех раковых клетках, в частности в метастатических опухолях.

До настоящего времени большинство исследований, направленных на дешифрование генетической изменчивости или гетерогенности раковых опухолей, главным образом сосредоточивалось на первичных опухолях. И хотя эта информация по-прежнему чрезвычайно важна, она оставляет большую часть загадки нераспознанной, поскольку клетки злокачественных опухолей известны своей способностью к изменчивости, ускоренному делению и уклонению от лечения, особенно когда они распространяются в организме.

«Мы взяли образцы из нескольких метастазов, которые до этого не поддавались терапии, у каждого пациента. При этом наблюдали сочетание перекрывающихся генов и различных драйверов мутаций, – сообщил Йоханнес Рейтер (Johannes Reiter), преподаватель кафедры радиологии в Медицинской школе Стэнфордского университета. – Но с помощью вычислительных анализов мы предположили, что драйверы мутаций, которые наиболее вероятно обусловливали развитие рака, были распределены между всеми метастазами у каждого пациента».

Опухоль, состоящая из миллиардов клеток, пронизана генетическими мутациями. Раковые и нормальные клетки приобретают множественные мутации по мере деления. Идентификация драйверов мутаций, которые вносят значительный вклад в развитие рака, имеет решающее значение для иммуноонкологии, при помощи которой врачи стремятся лечить злокачественную опухоль пациента на основе ее генетического состава.

«Врачи могут взять образец первичной опухоли и найти какую-то мутацию, назовем ее мутацией «X», в генах-драйверах и затем обработать ее препаратом, который нацеливается на этот ген-драйвер, чтобы конкретно уничтожить все клетки, в которых есть мутация «X», – отмечает Й.Рейтер. – Но что, если эта конкретная мутация есть только в некоторых метастазах пациента? Только метастазы, состоящие из клеток с мутацией «X», будут реагировать на лечение и останавливать свой рост или погибать. Клетки без мутации «X» будут продолжать расти. В конце концов врач не увидит ремиссии рака у больного, если драйвера мутации были разными во всех метастазах. Вот почему нам очень важно знать, одинаковы ли мутации гена-драйвера во всех метастазах пациента», – подчеркнул ученый.

Что на самом деле является истинным драйвером мутации? 

Драйверы мутации возникают в генах, участвующих в генезе опухолей, таких как гены, обычно контролирующие деление клеток. Когда эти гены мутируют, они могут побуждать клетку к бесконтрольному делению, что приводит к развитию онкологического заболевания. В то время как огромное количество генов-драйверов идентифицировано по всем типам рака в течение последних десятилетий, относительно небольшое количество мутаций считается важным в развитии рака у человека. Точно так же трудно понять, какие из них действительно «виновны», а какие являются «мутациями-пассажирами» или безобидными мутациями, которые происходят случайно, «проездом», даже если они возникли в генах-драйверах.

Чтобы выяснить, одинаковы ли мутации гена-драйвера во всех метастазах рака, Й.Рейтер и его коллеги проанализировали образцы ДНК из 76 метастазов, на которых ранее не было проведено лечение, в группе из 20 пациентов с 8 различными типами злокачественных опухолей. При этом ученые убедились в том, что по меньшей мере 2 отдельных метастаза были отобраны у каждого участника.

В ходе эксперимента ученые выбрали мутации, которые произошли в известных генах-драйверах, и выяснили, были ли они выявлены во всех метастазах, взятых у отдельных пациентов. В некоторых видах злокачественных опухолей исследователи идентифицировали только 2 мутации гена-драйвера; в других – 18.

Анализируя полученные результаты в разрезе массивных баз данных, содержащих данные мутаций более чем 25 тысяч ранее секвенированных генов различных видов рака, исследователи установили, что гены – драйверы мутации, которые распределены между всеми метастазами у человека, также часто мутировали в ранее секвенированных генах злокачественных опухолей. Это указывает на то, что эти мутации являются истинными драйверами заболевания и играют решающую роль в развитии рака.

В ходе эксперимента ученым также удалось определить, что несколько драйверов мутаций, которые не были выявлены во всех метастазах рака у больного, как и было ранее предположено, имеют слабые функциональные последствия или не имеют функциональных последствий. Другими словами, мутации, которые отмечали не во всех метастазах, вероятно, были «мутациями-пассажирами», несмотря на их появление в генах-драйверах и, вероятно, не играли решающей роли при развитии рака. По словам Й. Рейтера, это открытие может дать новые возможности для понимания и интерпретации биопсии опухолей в будущем.

Подтверждая открытие общих драйверов мутации, Й. Рейтер сообщил, что пока еще слишком рано обобщать эти данные из-за небольшого размера когорты. Но результаты исследования действительно свидетельствуют о том, что образцы опухолей из одного метастаза обычно представляют собой полный набор функциональных драйверов-мутаций рака конкретного пациента. Ученые надеются расширить исследование до большего числа пациентов с различными типами рака. «Исследования обработанных образцов не могут дать то же самое механистическое понимание эволюции рака, поскольку наблюдаемые мутации могут быть результатом лечения и, возможно, не наблюдались бы при выборе другого лечения или вообще его отсутствии. Мы хотим увидеть, поддерживается ли идея общих функциональных драйверов при работе с 20–30 видами злокачественных опухолей и сотнями не поддававшихся терапии образцов», – заявляет ученый.

Результаты исследования опубликованы в журнале Science (Reiter et al., Minimal functional driver gene heterogeneity among untreated metastases – ВМ).

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru