Лишнего нам не нужно
Генетики раскрыли механизм подавления второй Х-хромосомы у женщин
Сергей Васильев, Naked Science
У людей, как и у прочих млекопитающих, самцы и самки различаются набором хромосом. Появление самцов определяется присутствием небольшой половой хромосомы Y, у самок она отсутствует, и они несут две копии половой хромосомы Х. Параллельная работа двух Х-хромосом приводит к тому, что кодируемые ими белки производятся в двойном количестве, нарушая нужный для нормальной работы организма баланс. Поэтому одна из них (отцовская) инактивируется еще на первых этапах эмбрионального развития.
Ключевую роль в этом процессе играет ген Xist, который запускается в работу на неактивной Х-хромосоме. Он кодирует молекулы не белка, а РНК. Привлекая целый ряд дополнительных белков, Xist-РНК облепляют хромосому, соединяясь с ней на множестве участков, и блокируют транскрипцию генов. Впрочем, многие детали инактивации Х-хромосомы остаются загадкой, и даже белки-партнеры SPEN были определены лишь несколько лет назад.
Среди них оказался и белок SPEN, участвующий в регуляции работы генома. Его исследовали ученые из головного отделения Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге. Статья Эдит Хёрд (Edith Heard) и ее команды опубликована в журнале Nature (Dossin et al., SPEN integrates transcriptional and epigenetic control of X-inactivation), коротко об этой работе рассказывается в пресс-релизе EMBL.
Белок SPEN (зеленый) в живых клетках.
Авторы проводили эксперименты с эмбриональными стволовыми клетками, в которых активность SPEN была подавлена. Работа продемонстрировала, что инактивации Х-хромосомы при этом не происходит. Затем и в экспериментах на живых моделях было показано, что белки-супрессоры SPEN критически необходимы для подавления активности многих генов. За их работой ученые проследили с помощью флуоресцентных меток.
Механизм работы SPEN. Белок распознает промоторы («стартеры») и энхансеры («усилители») работы активных генов, а также связанные с ними белки (РНК-полимераза Pol II). Комплекс Xist/SPEN связывается и привлекает в работу белки для окончательного «выключения» гена, после чего отсоединяется.
Как только запускается Xist, SPEN образует комплекс с ее РНК. Этот комплекс распознает активно действующие гены Х-хромосомы и связывается с ними. Он узнает такие участки в том числе по характерным белковым комплексам, которые обеспечивают транскрипцию активных генов – таких как РНК-полимераза II. Важнейшую роль в этом взаимодействии играет чрезвычайно древний участок белка SPEN – домен SPOC.
«Усевшись» на ДНК, Xist/SPEN стимулирует связывание белков следующего этапа инактивации, таких как комплекс NuRD. Эти белки производят ремоделирование хроматина, меняя «упаковку» ДНК и – в результате – ее активность. В дело может вступать и гистонацетилаза HDAC3, которая удаляет ацетильные группы, служащие маркерами активно работающих генов. Наконец, регуляторные молекулы отсоединяются, а соответствующие гены на Х-хромосоме остаются «выключенными» на всю оставшуюся жизнь.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru