Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Биомолтекст2020
  • vsh25
  • Vitacoin

«Пятая колонна» Альцгеймера: ApoE4

Ген ApoE4 и болезнь Альцгеймера: повышение проницаемости и смерть сосудов головного мозга

LifeSciencesToday по материалам University of Rochester: Alzheimer’s Gene Causes Brain’s Blood Vessels to Leak, Die

Хорошо известный генетический фактор риска болезни Альцгеймера вызывает сигнальный каскад, который в конечном итоге приводит к повышенной проницаемости кровеносных сосудов мозга, что позволяет токсичным веществам в больших количествах проникать в мозговую ткань, сообщается в статье в журнале Nature (Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A).

Бета-амилоидные бляшки (зеленые) и сосуды головного мозга (красные) при болезни Альцгеймера (фото: courtesy of Robert Bell).

Эти результаты получены группой ученых из Рочестерского университета (University of Rochester), Университета Южной Калифорнии (University of Southern California) и других научных центров США, исследующих, почему ген ApoE4 делает организм человека более склонным к развитию болезни Альцгеймера. Люди с двумя копиями гена ApoE4 имеют примерно в 8-10 раз больший риск развития этого нейродегенеративного заболевания.

Исследователи установили, что ApoE4 действует через циклофилин А – белок, вызывающий воспаление при атеросклерозе и других сердечно-сосудистых заболеваниях. Циклофилин А открывает двери атаке на мозг, наблюдаемой при болезни Альцгеймера.

«Мы начинаем гораздо глубже понимать, как ApoE4 способствует развитию болезни Альцгеймера», – говорит Роберт Белл (Robert Bell), PhD, постдокторант Рочестерского университета, первый автор статьи в Nature. «При болезни Альцгеймера в присутствии ApoE4 повышенный уровень циклофилина А вызывает разрушение клеток, выстилающих кровеносные сосуды, так же, как это происходит при сердечно-сосудистых заболеваниях или брюшной аневризме. Это дает новую сосудистую мишень для борьбы с болезнью Альцгеймера».

На фотографии слева показаны разрушительные белки (зеленые), выстилающие кровеносные сосуды, в живой ткани головного мозга мыши с человеческим геном ApoE4; введение препарата циклоспорин А практически удаляет опасные белки из мозговой ткани (справа). Фото: University of Rochester Medical Center

Ученые пришли к выводу, что ApoE4 делает более вероятным накопление больших количеств циклофилина А в клетках, образующих гематоэнцефалический барьер – сеть тесно связанных друг с другом клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов мозга и тщательно регулирующих выход и поступление в мозг различных веществ.

ApoE4 инициирует каскад молекулярных сигналов, ослабляющий гематоэнцефалический барьер, в результате чего повышается проницаемость кровеносных сосудов. Это делает более вероятным просачивание токсичных веществ через сосуды в мозг, повреждение клеток, в частности, нейронов, и значительное снижение кровотока за счет блокирования кровеносных сосудов.

Врачам давно известно, что изменения в головном мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера – смерть нейронов – начинают развиваться за годы и даже десятилетия до появления симптомов. События, описанные в Nature, соответствуют гораздо более ранним стадиям развития заболевания.

На левой фотографии показано отсутствие просачивания меченой молекулы (показана белым), аналогичной по размеру многим белкам крови, из кровеносных сосудов живой мыши с человеческим геном ApoE3. Этот процесс гораздо более выражен у мышей с человеческим геном ApoE4 (справа). (nature.com)

Идея о том, что в центре болезни Альцгеймера находятся сосудистые проблемы, более двух десятилетий отстаивается руководителем группы неврологом Бериславом Злоковичем (Berislav Zlokovic), MD, PhD, (ранее работавшим в Медицинском центре Рочестерского университета, а сейчас в Университете Южной Каролины). В течение 20 лет доктор Злокович исследовал, как нарушается кровоток в мозге пациентов с этим заболеванием и как гематоэнцефалический барьер позволяет питательным веществам поступать в головной мозг, а токсичным – выходить из него.

В Рочестере Злокович начал сотрудничество с кардиологом Брэдфордом Берком (Bradford Berk), MD, PhD, главным исполнительным директором Медицинского центра Рочестерского университета (University of Rochester Medical Center). Более двух десятилетий доктор Берк изучает циклофилин А. Он показал, как белок способствует деструкции кровеносных сосудах и какой вклад эта деструкция вносит в развитие сердечно-сосудистых заболеваний – атеросклероза и инфаркта.

«Как кардиолог я был заинтересован в понимании роли циклофилина А у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями», – рассказывает доктор Берк, профессор Научно-исследовательского сердечно-сосудистого института Ааба (Aab Cardiovascular Research Institute). «Теперь наше сотрудничество в Рочестере привело к открытию, которое важно и для болезни Альцгеймера. Полученные данные подтверждают базовое научное положение – никогда не знаешь, когда знания, полученные в одной области, окажутся важными в другой».

В экспериментах на мышах ученые установили, что, по сравнению с контролем, у животных, несущих ген ApoE4, в пять раз больше циклофилина А в перицитах – клетках, имеющих важнейшее значение для сохранения целостности гематоэнцефалического барьера. Кровеносные сосуды в мозге таких мышей разрушены, мозговой кровоток значительно снижен, и опасные вещества, такие как тромбин, фибрин и гемосидерин, проникают в ткань головного мозга.

Блокирование действия циклофилина А, либо нокаут его гена, либо подавляющий его препарат циклоспорина А обращает патологические изменения вспять: кровоток возвращается к норме, и патологическое проникновение токсичных веществ из кровеносных сосудов в мозг сокращается на 80 процентов.

В представлении ученых цепочка событий, кратко, выглядит следующим образом: в присутствии ApoE4 увеличивается количество циклофилина А; циклофилин А приводит к повышению уровня одной из молекул, связанных с воспалением, – NF Kappa B; NF Kappa B повышает уровень определенных типов молекул, известных как MMP, или матриксные металлопротеиназы, которые, как известно, повреждают кровеносные сосуды, снижая кровоток.

В целом, эта активность приводит к резкому повышению количества токсичных веществ в тканях головного мозга. Если этот каскад прервать в любой из нескольких точек – блокированием ApoE4, блокированием или подавлением циклофилина А или ингибированием NF Kappa B или ММП, – гематоэнцефалический барьер восстанавливается, кровоток возвращается к норме, и токсичные вещества не попадают в ткани головного мозга.

На протяжении многих лет ученые, изучающие болезнь Альцгеймера, сосредотачивались в основном на бета-амилоиде – накапливающейся в мозге пациентов белковой структуре. Работы последнего времени указывают на важность других подходов, считает доктор Злокович.

«Наше исследование показало значительное повреждение нейронов в результате повреждения сосудов, которое не связано с бета-амилоидом», – говорит Злокович. «Эти повреждения являются результатом разрушения гематоэнцефалического барьера и снижения кровотока. Бета-амилоид, безусловно, играет важную роль в болезни Альцгеймера. Но очень важно исследовать и другие подходы, возможно, те, в которых бета-амилоид не играет центральной роли».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
21.05.2012

Читать статьи по темам:

болезнь Альцгеймера гены наследственная предрасположенность факторы риска Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

«Генов Альцгеймера» становится всё больше

До сих пор было известно лишь четыре гена, связанных с болезнью Альцгеймера. Группа ученых из 44 университетов США и Канады обнаружила пять новых генов, влияющих на возникновение этого неизлечимого заболевания.

читать

Клинические исследования препарата против болезни Альцгеймера

Препарат crenezumab представляет собой антитела, специфичные к белку бета-амилоиду. Его скопления – амилоидные бляшки – образуются в мозгу людей, страдающих болезнью Альцгеймера.

читать

Альцгеймер, исцели себя сам!

Лекарство от болезни Альцгеймера заключается в том же белке, который её вызывает: один из фрагментов белка-предшественника бета-амилоида подавляет работу фермента, ответственного за патогенную модификацию этого же самого белка.

читать

Антитела для диагностики и лечения ранних стадий болезни Альцгеймера

Подход, основанный на введении антител, специфичных к аномальной изоформе тау-протеина, позволит разработать методы ранней диагностики и лечения болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродгенеративных заболеваний.

читать

Стволовые клетки в лечении нейродегенеративных заболеваний (3)

Существующие препараты для лечения болезни Альцгеймера позволяют только купировать симптомы заболевания. Применение стволовых клеток – одно из перспективных направлений разработки патогенетических и этиотропных методов лечения этой наиболее распространенной формы старческого слабоумия.

читать

Токсоплазма против болезни Альцгеймера

Латентная форма токсоплазмозной инфекции оказывает иммуносупрессивное действие, благоприятным побочным эффектом которого является подавление развития болезни Альцгеймера.

читать