Проект GTEx – шаг вперед на пути к пониманию генома человека
Первые результаты работы консорциума по изучению тканевых генотипов (Genotype-Tissue Expression, GTEx) открывают специалистам новое видение того, как геномные вариации регулируют активацию или инактивацию генов в различных тканях, а также каким образом это может делать людей предрасположенными к таким заболеваниям, как рак, болезни сердца и сахарный диабет.
Несмотря на то, что все клетки организма имеют идентичный генетический материал, подавляющее большинство из них являются специфичными для определенной ткани или органа. Это обуславливается регуляцией экспрессии генов. Другим словами, каждая клетка пользуется определенным набором генов, согласно закодированным в которых инструкциям она приобретает свою специфичность. Целью запущенного в 2010 году Национальными институтами здравоохранения США проекта GTEx является создание справочной базы данных и банка тканей, которые позволят ученым изучать влияние геномных вариантов на активность генов и предрасположенность людей к различным заболеваниям.
Одно из первых исследований, проведенных в рамках этого проекта лабораторией профессора Родерика Гуиго (Roderic Guigo) из центра геномной регуляции в Барселоне совместно с коллегами из Гарвардского университета и Массачусетского технологического института, было посвящено изучению вариабельности экспрессии генов в геномах разных индивидуумов, а также в разных органах и тканях. Полученные авторами результаты свидетельствуют о том, что гораздо более выраженные отличия активности генов характерны для органов и тканей, а не для индивидуумов. Межиндивидуальные вариации составляют примерно 5% от всего спектра вариабельности генной активности.
Гены, демонстрирующие наиболее выраженную вариабельность экспрессии между индивидуумами, связаны с полом, этнической принадлежностью и возрастом. Так, ассоциированные с полом различия распространяются более чем на 750 генов, подавляющее большинство которых экспрессируются клетками молочных желез. В то же время, различия в экспрессии генов между людьми африканского и европейского происхождения сконцентрированы в клетках кожи. Также авторы отмечают, что уровни экспрессии примерно 2000 генов, соответствующих 10% от всего генетического материала, значительно варьируют в зависимости от возраста. В этот список входят гены, ассоциированные с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Взаимосвязь между экспрессией генов и тканевой специфичностью оказалась менее четкой, чем ожидалось. Например, предполагая, что входящие в структуру одной и той же ткани клетки схожи друг с другом, исследователи рассчитывали идентифицировать тканеспецифичные профили генной экспрессии. Однако, несмотря на то, что ткани и органы действительно имеют специфичные профили генной активности, авторы идентифицировали только единичные гены, экспрессируемые исключительно в какой-либо определенной ткани или органе.
В рамках проекта исследователи планируют проанализировать максимально большое количество образцов различных тканей, полученных при вскрытиях и операциях по извлечению органов у большого количества трупных доноров. Они уже собрали образцы более 30 типов тканей и в настоящее время проводят анализ ДНК и РНК, выделенных из этих образцов. До конца 2015 года планируется проанализировать около 20 000 образцов тканей от примерно 1000 трупных доноров.
Традиционно для изучения роли геномных вариантов в развитии различных заболеваний ученые проводят полногеномные исследования ассоциаций. Путем сопоставления тысяч геномных вариантов людей с тем или иным заболеванием с тысячами геномных вариантов людей, не имеющих этого заболевания, они могут вычленить ассоциации между заболеваниями и геномными вариантами, а также определенными регионами генома. Однако эти ассоциации далеко не всегда объясняют, что делают определенные геномные варианты и какое влияние они оказывают на биологические механизмы и развитие заболевания. В то же время данные, получаемые в рамках GTEx, позволяют задавать невозможные ранее вопросы о генетических вариантах и их влиянии на экспрессию генов как в отдельно взятых, так и сразу во многих тканях.
Статьи Консорциума GTEX The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: Multitissue gene regulation in humans, а также Mele et al. The human transcriptome across tissues and individuals и Rivas et al. Effect of predicted protein-truncating genetic variants on the human transcriptome опубликованы в журнале Science.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Centre for Genomic Regulation:
Gene expression is key to understanding differences between individuals and disease susceptibility.
12.05.2015