Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • medtech
  • ММИФ-2018
  • Vitacoin

Болезнь Альцгеймера: новая мишень

Достигнуто самое большое снижение синтеза бета-амилоидов при болезни Альцгеймера

LifeSciencesToday по материалам Newswise:
Scientists Dramatically Reduce Plaque-Forming Substances in Mice with Alzheimer’s Disease

Удаление одного из ферментов приводит к 90-процентному сокращению синтеза соединений, ответственных за образование бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера, у мышей с моделью этого заболевания. Это самое значительное снижение синтеза бета-амилоидных пептидов из опубликованных на сегодняшний день.

«Эти мыши – модель наиболее агрессивной формы болезни Альцгеймера. В их мозге вырабатывается наибольшее количество бета-амилоидных пептидов. Это 90-процентное сокращение является самым большим снижением уровней бета-амилоидов, которое было представлено на сегодняшний день при лечении животных моделей лекарственными препаратами или генетическими манипуляциями», – рассказывает об исследовании его руководитель Сун Ок Юн (Sung Ok Yoon), PhD, адъюнкт-профессор кафедры молекулярной и клеточной биохимии Университета штата Огайо (Ohio State University). Исследование опубликовано в журнале Neuron.

Ключом к снижению уровня бета-амилоидных пептидов было удаление фермента jnk3. Этот фермент активирует белок-предшественник амилоида, и, следовательно, его высокая активность способствует усилению синтеза бета-амилоидных пептидов, повышая вероятность их накопления и образования бляшек.

Кроме того, исследователи установили, что активность jnk3 в тканях головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера повышена на 30-40 процентов по сравнению с нормальной тканью человеческого мозга. Активность jnk3 в мозге обычно остается на низком уровне, но возрастает при физиологических аномалиях.

По мнению профессора Юн, эти данные говорят о том, что jnk3 может быть новой мишенью для лечения болезни Альцгеймера. На сегодня некоторые лекарственные препараты могут замедлить прогрессирование этого заболевания, но не излечивают его.

Причина болезни Альцгеймера остается неизвестной. Но, хотя ученые еще не знают, являются ли присутствующие в бляшках бета-амилоидные пептиды причиной болезни Альцгеймера или образуются как следствие заболевания, сами бляшки связаны с прогрессирующим ослаблением когнитивных функций.

В этом исследовании доктор Юн и ее коллеги генетически удалили белок jnk3 у мышей, несущих мутации, характерные для пациентов с болезнью Альцгеймера с ранним началом. За 6 месяцев синтез бета-амилоидных пептидов снизился у животных на 90 процентов. Этот уровень сохранялся в течение длительного периода и через 12 месяцев составлял 70 процентов.

Удаление jnk3 значительно улучшило и когнитивные функции – до 80 процентов от нормы, в то время как когнитивные способности мышей с моделью этого заболевания составляли 40 процентов от нормы. Кроме того, удаление jnk3 у мышей с болезнью Альцгеймера увеличило количество нейронов головного мозга до 86 процентов от нормы, в то время как количество нейронов у контрольных животных с моделью болезни Альцгеймера составляло 74 процента от нормы.

Белок jnk3 – фермент, модифицирующий свои белки-мишени и изменяющий, таким образом, их свойства. Доктор Юн и ее коллеги установили, что jnk3 модифицирует белок-предшественник амилоида (amyloid precursor protein, APP), стимулируя образование бета-амилоидных пептидов.

Ученые изучили, приводит ли удаление jnk3 к изменению паттернов экспрессии РНК в мозге страдающих болезнью Альцгеймера мышей. Паттерны экспрессии РНК могут сказать исследователям, действительно ли клетки ведут ли себя так, как ожидается. Результат оказался совершенно неожиданным: экспрессия генов, необходимых для синтеза новых белков, в мозге животных с моделью болезни Альцгеймера была значительно снижена (по сравнению с мозгом нормальных мышей).

«Многие нейроны прекратили синтез белков. И когда мы удалили jnk3, общий объем синтеза белка в нейронах стал очень близок к нормальному уровню», – комментирует результаты профессор Юн.

Эксперименты на культурах нейронов показали, что цепочка молекулярных событий заканчивается новым повышением синтеза бета-амилоидных пептидов, которые подавляют синтез новых белков путем активации другого фермента – AMP-киназы (AMPK). Обычно AMPK активируется, когда клетки испытывают недостаток в питательных веществах, например, непосредственно перед приемом пищи. Поэтому AMPK является популярной мишенью для лечения заболеваний, связанных с использованием организмом глюкозы и жиров, таких как сахарный диабет 2 типа.

После активации AMPK, в конечном итоге, подавляет цепочку химических реакций, известную как путь mTOR, контролирующую синтез новых белков в различных типах клеток. Это явление является триггером стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР) – молекулярной машины для синтеза белков, присутствующей в каждой клетке.

Доктор Юн и ее коллеги предложили модель, описывающую их гипотезу. Постоянная активация белка jnk3 стрессом эндоплазматического ретикулума позволяет начаться разрушительному циклу, и с течением времени этот феномен усиливается следующим образом: пока еще неизвестная физиологическая проблема повышает активность jnk3, что приводит к начальному синтезу бета-амилоидных пептидов из APP. Эти пептиды активируют фермент AMPK. Затем AMPK блокирует синтез новых белков через путь mTOR. Снижение синтеза белка приводит к стрессу ЭР, и это повышает активность jnk3. Как и в начале цикла, усиление активности jnk3 приводит к усилению синтеза бета-амилоидных пептидов, давая дополнительный толчок всему циклу.

Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи обработали живую ткань мозга мышей двумя препаратами, один из которых блокирует путь mTOR, а другой индуцирует стресс ЭР. В обоих случаях в течение девяти часов резко усиливался синтез бета-амилоидных-пептидов, но только в присутствии jnk3. Просмотрев еще раз данные, полученные на людях, исследователи установили, что в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается выраженный стресс ЭР.

По мнению профессор Юн, имеет смысл проверить эффективность различных препаратов, которые уже разработаны для лечения других хронических прогрессирующих заболеваний, общим для которых является нарушение синтеза белка.

Например, многие противораковые препараты предназначены для блокирования синтеза новых белков в раковых клетках. Даже несмотря на то, что при болезни Альцгеймера желателен противоположный эффект, эти препараты могут представлять собой отправную точку для разработки нового класса средств для лечения болезни Альцгеймера, считает Юн.

Кроме того, она собирается проверить, нельзя ли для улучшения когнитивных функций у мышей с моделями болезни Альцгеймера использовать низкомолекулярные ингибиторы jnk3.

Работа финансировалась Ассоциацией болезни Альцгеймера (Alzheimer's Association) и Национальным институтом неврологических заболеваний и инсульта (National Institute for Neurological Disorders and Stroke).

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
10.09.2012

Читать статьи по темам:

бета-амилоид болезнь Альцгеймера генетически модифицированные животные Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Болезнь Альцгеймера: черная полоса

Несмотря на провал двух испытаний, в будущем году начнутся сразу три исследования антиамилоидных препаратов на пациентах с генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера или высоким уровнем бета-амилоида.

читать

Болезнь Альцгеймера? Перестаньте чистить нейроны!

Блокировка системы очистки нейронов от остатков поврежденных белков неожиданно замедлила ход болезни Альцгеймера и улучшила когнитивные способности мышей, страдавших от этого заболевания.

читать

Отвергнутый препарат от нейродегенерации частично реабилитирован

Латрепиридин – перспективный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отвергнутый после неудачи клинического исследования фазы III, – реабилитирован в результате исследования, вскрывшего два механизма его действия.

читать

Болезнь Альцгеймера: две хорошие новости

Замена одного нуклеотида в гене АРР в 7,5 раз снижает вероятность болезни Альцгеймера. А первые признаки накопления бета-амилоида обнаруживаются в спинномозговой жидкости за 25 лет до наступления болезни. Возможно, неудачи с разработкой препаратов против Альцгеймера объясняются запоздалым началом их испытаний.

читать

Еще один механизм гибели нейронов при болезни Альцгеймера

Астроциты, обеспечивающие нейроны питанием и кислородом, становятся невольными виновниками их гибели, так как высокие уровни амилоидных пептидов индуцируют их апоптоз. Лишенные питания нейроны дегенерируют.

читать