Генотерапия спасает нервы
Длинные отростки нервных клеток – аксоны – формируют своего рода «проводку» нервной системы, которая передает электрические сигналы, обеспечивающие связь мозга со всеми участками организма. При повреждении аксонов в результате травмы, различных патологических процессов, под действием противоопухолевой химиотерапии и других факторов запускается программа, ведущая к их самоуничтожению. Судя по всему, именно это разрушающее действие играет важную роль в развитии многих нейродегенеративных состояний, в том числе периферической нейропатии, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза (болезни Шарко).
Исследователи медицинской школы Вашингтонского университета, работающие под руководством профессора Джеффри Милбрандта (Jeffrey D. Milbrandt), разработали метод генной терапии, блокирующий этот процесс. В экспериментах на мышах его применение предотвращало разрушение аксонов, что указывает на возможность применения данной терапевтической стратегии для предотвращения гибели нейронов при многих состояниях, в том числе при периферической нейропатии.
Периферические нейропатии являются наиболее распространенным типом нейродегенеративных заболеваний в мире. Они могут вызывать хроническую боль, онемение, жжение, зуд и мышечную слабость. Многие нейропатии приводят к разрушению нервных волокон и на сегодняшний день не существует подходов, позволяющих непосредственно блокировать этот процесс. Во многих случаях затормозить прогресс заболевания не удается и возможности врачей ограничены попытками облегчить симптомы. На сегодняшний день достигнуты определенные успехи в подавлении нейропатических болей, однако ослабить чувство онемения конечностей крайне сложно.
Как физическое, так и химическое повреждение аксонов приводит к активации белка SARM1, неактивного в здоровых нервных волокнах. В более ранних работах исследователи показали, что активация SARM1 запускает процесс саморазрушения аксонов, являющееся конечным результатом цепи событий, быстро расходующих все энергетически запасы нервной клетки. Аксоны таких клеток буквально распадаются на фрагменты.
В рамках своего последнего исследования авторы использовали безвредный для организма вирус для доставки внутрь клеток мутантной версии гена, кодирующего белок SARM1. Белковый продукт этого гена блокирует характерное для заболевания быстрое истощение энергетических запасов и последующее разрушение аксонов даже при наиболее тяжелых формах повреждения – полной перерезки нерва.
Рис. 1 Поперечный срез седалищного нерва мыши, не получавшей лечения, через пять дней после перерезки нерва.
Рис. 2. Срез седалищного нерва мыши, получившей генную терапию, блокирующую разрушение аксонов. На микроснимке, сделанном через пять дней после повреждения, видно много сохранных аксонов (красного цвета).
Профессор Милбрандт подчеркивает, что используемая мутантная версия белка не только не оказывает губительное действие, но и подавляет активность нормальной формы белка, уже активировавшегося в ответ на повреждение. Он также отмечает, что на протяжении долгого времени генная терапия оставалась несбыточной мечтой, однако на сегодняшний день целый ряд геннотерапевтических методов уже проходит клинические исследования по поводу лечения различных заболеваний.
Например, схожий подход с использованием вирусного носителя проходит клинические исследования как метод лечения мышечной дистрофии Дюшенна. При этом заболевании для предотвращения атрофии мышечной ткани используется другой белок, но тот же самый вирусный вектор.
Теоретически можно найти способ изменять содержимое вирусов-носителей таким образом, чтобы они избирательно доставляли свой генетический груз в различные типы клеток, например, в чувствительные нейроны при периферической нейропатии и в двигательные нейроны при боковом амиотрофическом склерозе.
Помимо изучения возможностей экспериментальной генной терапии, авторы занимаются поиском других методов блокирования активности белка SARM1, в том числе поиском малых молекул для последующей разработки лекарственных препаратов.
Статья Geisler S et al. Gene therapy targeting SARM1 blocks pathological axon degeneration in mice опубликована в Journal of Experimental Medicine.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Washington University School of Medicine in St. Louis: Gene therapy targeting SARM1 blocks pathological axon degeneration in mice.