Генотерапия поможет больным серповидноклеточной анемией?
В клетках-предшественниках эритроцитов людей с серповидно-клеточной анемией
можно запустить образование фетального гемоглобина
Журнал АВС по материалам Dana-Farber Cancer Institute:
Discovery of new gene regulator could precisely target sickle cell disease
Группа исследователей отделения педиатрической онкологии института Дана-Фарбер в Бостоне, США (Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston) обнаружила новую потенциальную генетическую мишень для терапии серповидно-клеточной анемии. Эта мишень – энхансер, элемент ДНК, регулирующий активность синтеза белка-переключателя BCL11A, который, в свою очередь, регулирует выработку гемоглобина. При угнетении энхансера резко повышается синтез фетального гемоглобина.
Серповидноклеточная анемия – наследственное заболевание, при котором молекулы гемоглобина приобретают особое кристаллическое строение – так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму, за что эта болезнь и получила свое название.
Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной способностью к транспортировке кислорода, поэтому у больных повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической кислородной недостаточности.
Доктор Стюарт Оркин (Stuart Orkin, MD) и его коллеги ранее уже сообщали, что BCL11A может запускать в эритроидах (клетках-предшественниках эритроцитов, еще не потерявших ядро и, соответственно, способность к синтезу белка) образование фетального гемоглобина. У больных серповидно-клеточной анемией фетальный гемоглобин не затронут мутацией, и его выработка может уменьшить проявления заболевания.
Белок BCL11A стал рассматриваться как многообещающая мишень для разработки лекарств. Этот белок играет важную роль во многих других процессах, например, в выработке В-лимфоцитов, потому непосредственно влиять на его выработку или активность достаточно рискованно. Энхансер, обнаруженный Оркиным и коллегами, регулирует BCL11A исключительно в эритроидах. Выключение в них энхансера приведет к снижению функции BCL11A и началу выработки фетального гемоглобина без последствий для других кроветворных клеток.
Имеются клинические данные о роли энхансера: у некоторых больных с серповидно-клеточной анемией наблюдается повышенное содержание фетального гемоглобина и этому соответствует лучший прогноз течения заболевания. Исследователи подтвердили, что у таких пациентов есть природные мутации, которые снижают функцию энхансера. Соответственно у них уменьшается активность BCL11A и увеличивается выработка фетального гемоглобина.
По мнению авторов работы, современные методы воздействия на генетические элементы в интактных клетках открывают дверь к лечению многих заболеваний, связанных с гемоглобином. Причем в отличие от традиционных подходов к генной терапии, в данном частном случае не требуется привносить в клетки организма новые гены и регулировать их работу – достаточно лишь вырезать нуклеазами регуляторный участок ДНК.
Статья Bauer et al. An Erythroid Enhancer of BCL11A Subject to Genetic Variation Determines Fetal Hemoglobin Level опубликована в журнале Science.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
30.10.2013