Грызуны науки
Мыши с легкими человека помогут найти защиту от COVID
Мария Недюк, «Известия»
Ученые из США предложили методику создания мышей с гуманизированными (состоящими из человеческих клеток) легкими и иммунной системой. По их мнению, у исследователей сейчас нет подходящей модели животных, которая могла бы пролить свет на то, как SARS-CoV-2 ведет себя в организме человека. Хорьки, нечеловеческие приматы и трансгенные мыши, на которых делали ставку, показывают неудовлетворительные результаты в экспериментах. Они либо рано погибают, либо не демонстрируют нужных симптомов. Российские специалисты высоко оценили потенциал этого предложения, несмотря на его сложность и затратность. Они полагают, что если даже коронавирусная инфекция в скором времени отступит, создание таких моделей сильно продвинет науку вперед.
Очеловечить мышей
Ученые Центра динамики инфекционных заболеваний и Института биологических наук им. Хака (The Center for Infections Disease Dynamics and Huck Institutes of the Life Sciences) опубликовали обзорную статью, в которой описали способы создания мышей с гуманизированными легкими и иммунной системой.
Такие особи необходимы для тестирования безопасности и эффективности вакцин от нового коронавируса. Как пояснили специалисты, человечество сейчас находится в поисках подходящей животной модели, которая могла бы помочь понять, как SARS-CoV-2 ведет себя в организме людей. Но пока найти ее не удается.
Как говорится в статье, трансгенные мыши, на которых надеялись ученые со всего мира («Известия» писали о них в материале «Мышей наловят: грызунов для испытания вакцины продают по $3 тыс.»), погибают к шестому дню инфицирования, демонстрируя при этом лишь незначительные симптомы COVID-19. Хорьки, физиология легких которых похожа на человеческую, слабо восприимчивы к коронавирусам. А с низшими приматами работать дорого и сложно.
Любая животная модель имеет так называемый трансляционный потенциал – вероятность, с которой полученные на ней результаты могут быть перенесены на человека, сообщил «Известиям» заведующий лабораторией трансляционной медицины ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова Владимир Попов.
– Для обычных лабораторных мышей он совсем невелик: в пределах 10–15%. Создание трансгенной мышиной модели, даже если введенная генетическая конструкция – человеческий ген, увеличивает его незначительно. Ведь ткани, системы органов, да и весь организм в целом остаются мышиными, – уверен эксперт.
Трансгенные модели, по словам ученого, бывают нужны при исследовании молекулярных механизмов каких-то уже описанных физиологических процессов, при исследовании патогенеза заболеваний, вызванных поломкой одного (или немногих) генов. Но они мало полезны при исследовании системных патологий, к которым, по-видимому, относится заболевание, вызванное SARS-CoV-2. С этой точки зрения способность вызвать у мышей развитие человеческой легочной ткани и иммунных клеток – это очевидный шаг вперед, – считает Владимир Попов.
Две возможные модели
Гуманизированные мыши с легкими человека позволят изучить именно человеческие иммунные реакции. Частой причиной смерти больных COVID-19 является острый респираторный дистресс-синдром, вызванный чрезмерным выделением воспалительных цитокинов, сообщил «Известиям» руководитель Центра доклинических исследований Сеченовского Университета (вуз – участник проекта повышения конкурентоспособности образования «5–100») Андрей Недорубов.
– В современной клинической практике есть препараты на основе моноклональных антител (созданных в лаборатории клонов), которые способны блокировать этот цитокиновый шторм на самых ранних этапах его активации. Но проблема заключается в том, что большая часть данных средств блокирует только человеческие пути активации цитокинов. И на лабораторных животных они не активны ввиду эволюционного и видового различий, – пояснил эксперт.
Именно с этими ограничениями способны справиться гуманизированные мыши.
Ученые описали две возможные методики создания таких лабораторных грызунов. В первом случае мышам предлагают ввести человеческие гемопоэтические стволовые клетки. Это предшественники B-клеток, необходимых для продукции антител и активации гуморального иммунного ответа (когда образуются вещества с защитными функциями).
Также грызунам необходимо будет подсадить эмбриональную человеческую печень и тимус, которые продуцируют Т-клетки и осуществляют их созревание и селекцию для получения клеточного иммунного ответа. Фрагмент легочной ткани человека пересаживают мышам в специальной капсуле подкожно. Таким образом внутри животного как пазл собирают самые важные элементы человеческой иммунной системы и позволяют ей нормально функционировать по законам человеческого организма.
– В итоге в первой модели есть локализованное человеческое легкое, которое сохраняет структуру и жизнеспособность, и основные ветки человеческого иммунитета, которые отвечают за реакцию организма на чужеродное вторжение, – пояснил Андрей Недорубов. – Мышиная собственная защитная система не оказывает влияния на данные компоненты, так как мыши генномодифицированны и лишены иммунитета, чтобы избежать отторжения органов.
Во втором случае ученые предлагают использовать метод бластоцистной комплементации (бластоциста – это следующий этап формирования зародыша после зиготы. – «Известия»), сообщил изданию руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков. При этой методике в бластоцисту мыши, у которой «выключены» гены, ответственные за развитие того или иного органа, необходимо ввести эмбриональные стволовые клетки, из которых позже могут развиться эти же органы другого вида. В данном случае, человеческие легкие.
– Однако нужно понимать, что пока экспериментально человеческие клетки животным никто не вводил. Тут есть этическое противоречие, которое связано с тем, что у животного могут развиться не только легкие, но и, скажем, нервная ткань. В таком случае остается открытым вопрос, в какой степени это животное, а в какой человек, – пояснил ученый. – Однако это очень перспективная модель, над созданием которой нужно работать.
Обе описанные методики подходят для изучения как человеческой иммунной системы, так и работы легких. И у каждой из них есть свои плюсы и минусы, отметил эксперт.
Дорого, но перспективно
Однако такие эксперименты требуют больших финансовых вложений. Стоимость трансгенных мышей может составлять до нескольких тысяч долларов за одно ядро (несколько животных, от которых можно получить потомство), а гуманизированные модели стоят еще дороже. Однако если они действительно будут воспроизводить патогенез COVD-19, сходный с заболеванием у людей, а также развитие иммунитета против SARS-CoV-2 и других похожих инфекций, эти затраты полностью оправдаются, уверена заведующая лабораторией Института регенеративной медицины МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова Анастасия Ефименко.
– Часто в публикациях гуманизированными называют трансгенных мышей, которым ввели человеческий ген или несколько. Хотя это не совсем корректно. На уровне организма введение генов человека вовсе не означает развития человеческих реакций, например на инфекцию, – рассказала специалист. – В этой статье описаны именно гуманизированные мыши, у которых значительная часть клеток легких и крови являются человеческими. И их ответ на вирус должен соответствовать тем, которые возникают у пациентов.
Специалисты говорят, что даже если коронавирусная инфекция в скором времени отступит, создание таких моделей сильно продвинет науку вперед. Однако есть и обратная сторона медали: если рассуждать о создании рукотворных вирусов (а разговоры о лабораторном происхождении SARS-CoV-2 не утихают), то разработка гуманизированных моделей животных может ускорить процесс перехода патогена от животного к человеку, предупреждают некоторые ученые. Поэтому необходимо строго контролировать работу с такими животными.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru