Беспрецедентный успех клеточной терапии рака крови
Разработанная исследователями университета Пенсильвании под руководством профессора Штефана Группа (Stephan Grupp) экспериментальная персонализированная терапия модифицированными Т-лимфоцитами, получившими название CTL019, позволила вывести в ремиссию 90% взрослых и детей с неоднократно рецидивировавшим или не отвечающим на стандартное лечение острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
Получение персонализированных «киллерных» клеток CTL019 начинается с выделения собственных Т-лимфоцитов пациента с помощью афереза (метода, основанного на различии размеров, скорости осаждения на фильтрах и других различиях клеток при центрифугировании). Впоследствии эти клетки репрограммируются с использованием метода переноса генов. Получаемые в результате модифицированные Т-лимфоциты содержат антителоподобный белок, известный как химерный антигенный рецептор (англ. chimeric antigen receptor, CAR), избирательно связывающийся с антигеном CD19, экспрессирующимся на поверхности В-лимфоцитов, в том числе злокачественных. Такие Т-киллеры вводят в кровоток пациента, где они размножаются и атакуют злокачественные лимфоциты. Входящий в состав CAR сигнальный домен стимулирует быстрое размножение вводимых пациенту модифицированных клеток, что позволяет каждой из них формировать более 100 000 новых Т-лимфоцитов.
На сегодняшний день в клиническом исследовании нового метода приняло участие 25 детей и молодых взрослых (5-22 года), проходивших лечение в детской клинике Филадельфии, и 5 взрослых (26-60 лет), проходивших лечение в клинике при университете Пенсильвании. Введение клеточного препарата вывело в полную ремиссию 27 из 30 пациентов (90%). Через 6 месяцев после лечения в живых оставалось 78% пациентов.
19 из участников клинического исследования в настоящее время находятся в ремиссии, 15 из них не подвергались никакому дополнительному лечению, в том числе 9-летняя девочка, первая перенесшая инъекцию модифицированных клеток более 2 лет назад.
Период наблюдения за участниками исследования варьировал от 1,4 до 24 месяцев и в большинстве случаев превышал 6 месяцев. 5 пациентов выбыли из исследования для проведения альтернативной терапии, в том числе 3 из них в период ремиссии провели аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. У 7 пациентов в течение 1,5-8,5 месяцев после лечения развились рецидивы, в 3 случаях лейкемия трансформировалась в CD19-негативную, против которой модифицированные клетки бессильны.
У всех участников исследования в течение нескольких суток после введения CTL019 развился синдром выброса цитокинов, являющийся основным индикатором запуска пролиферации и противоопухолевой активности модифицированных клеток. У 22 из 30 пациентов синдром имел слабый или умеренный характер и проявлялся гриппоподобными симптомами разной степени выраженности, в том числе лихорадкой, тошнотой и мышечными болями. У 8 пациентов развились тяжелые формы, потребовавшие вмешательств, направленных на повышение артериального давления и устранение затруднений дыхания. 9 пациентам вводился иммуносупрессивный препарат тоцилизумаб, блокирующий эффекты провоспалительного цитокина интерлейкина-6, уровень которого резко повышался в период наиболее активного размножения модифицированных клеток в организме. 6 пациентов также прошли короткие курсы стероидных гормонов для подавления симптомов синдрома выброса цитокинов. В результате у всех пациентов было зарегистрировано полное восстановление от этого побочного эффекта терапии.
Анализ крови участников исследования, вышедших в полную ремиссию, показал, что одновременно с опухолевыми клетками терапия уничтожила все нормальные В-лимфоциты, несущие на своей поверхности антител CD19. Более того, стабильное отсутствие этих клеток свидетельствует долгосрочном вакциноподобном эффекте терапии, препятствующем повторному возникновению опухоли. Однако учитывая важную роль В-лимфоцитов в борьбе с инфекционными агентами, для поддержания нормальной иммунной функции организма пациенты обычно нуждаются в заместительной терапии препаратами иммуноглобулина.
В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что новый метод персонализированной клеточной терапии является жизнеспособной альтернативой для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом, устойчивым к лечению или рецидивировавшим после трансплантации стволовых клеток, а также для пациентов, не имеющих совместимых доноров.
В июле 2014 года лечение препаратом CTL019 стало первым методом персонализированной клеточной терапии, признанным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) терапией прорыва. В США недавно началось первое мультицентровое клиническое исследование этого подхода, а к концу года планируется начать еще несколько дополнительных клинических исследований.
Статья Shannon L. Maude et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia опубликована в The New England Journal of Medicine.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Pennsylvania:
Personalized Cellular Therapy Achieves Complete Remission in 90 Percent of Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Studied.
20.10.2014