Легкие тоже восстанавливаются
Исследователи Гарвардского университета и Сингапурского института генома, работающие под руководством профессора Фрэнка Маккеона (Frank McKeon), культивировали стволовые клетки, способные давать начало полноценным функциональным альвеолам легких.
В течение многих лет клиницисты наблюдали, что у пациентов, перенесших синдром острой дыхательной недостаточности, при котором происходит разрушение обширных регионов легочной ткани, часто наблюдается восстановление значительной части повреждений в течение 6-12 месяцев. Однако механизмы этого феномена до сих пор оставались загадкой.
Для проверки способности легочной ткани к восстановлению исследователи инфицировали мышей сублетальной дозой опасного штамма H1N1 вируса гриппа А, сходного со штаммом, вызвавшим эпидемию так называемого «свиного гриппа» среди людей. Через 2 месяца после заражения вирус уничтожал почти 60% ткани легких животных, однако уже через 3 месяца результаты гистологического анализа свидетельствовали о полном восстановлении дыхательных органов.
Розовым красителем обведены участки разрушенной ткани легкого:
слева – сразу после тяжелого вирусного поражения, справа – в процессе регенерации.
Гистологический анализ также показал, что повреждения ткани легких запускают активную пролиферацию особых клеток эпителия бронхов, характеризующихся экспрессией белка p63, которые впоследствии мигрируют в зоны повреждения и дают начало новым альвеолам.
С помощью методов культивирования клеток кожи эпидермиса, адаптированных к потребностям клеток легочного эпителия, исследователи вырастили в лабораторных условиях три типа стволовых клеток, выделенных из дыхательных путей человека. Клетки одного из типов, подобно клеткам, обеспечивающим восстановление легких мышей, дифференцировались и формировали структуры, состоящие из клеток, генетический профиль которых соответствовал генетическому профилю альвеол. Биохимический анализ этих структур выявил целый комплекс молекул, известных своей способностью управлять поведением клеток.
В настоящее время исследователи изучают возможность использования этих факторов, секретируемых клетками, формирующими новые альвеолы, для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), часто являющейся результатом длительного курения.
В рамках параллельной работы ученым Корнеллского университета удалось идентифицировать один из таких биохимических сигналов, запускающий формирование новых альвеол в легких мышей. Оказалось, что он генерируется специализированными клетками эндотелия, выстилающего внутреннюю поверхность кровеносных сосудов легких.
По словам руководителя исследования, профессора Шахина Рафии (Shahin Rafii), существует предположение, согласно которому легкие человека обладают способностью к регенерации до тех пор, пока не утрачивают ее из-за ХОБЛ, рака или других серьезных хронических заболеваний.
При проведении более ранних работ группа профессора Рафии идентифицировала факторы роста, управляющие регенерацией печени и костного мозга: в обоих случаях основные факторы роста продуцировались клетками эндотелия сосудов, на основании чего они были названы «ангиокринными факторами». Результатом последней работы ученых было выявление этого же феномена в ткани легких.
Результаты более ранней работы показали, что при удалении у мыши одного легкого размер второго может увеличиваться на 80%, что позволяет практически полностью компенсировать утрату одного из пары органов. Однако этот феномен наблюдается только при травмах, одномоментно приводящих к уменьшению объема легких. В таком случае кровеносные сосуды сохранившегося легкого получают сигнал к запуску процесса формирования новых альвеол.
Чтобы идентифицировать этот сигнал, исследователи удаляли левые легкие мышей и изучали биохимические аспекты процесса последующей регенерации сохранившихся правых легких. Они установили, что удаление левого легкого активирует на поверхности эндотелиальных сосудов сохранившегося легкого рецепторы, реагирующие на фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и основной фактор роста фибробластов (FGF-2). Активация этих рецепторов стимулирует синтез еще одного белка – матричной металлопротеиназы 14 (MMP14). Исследователи продемонстрировали, что, путем высвобождения факторов роста эпидермиса (EGF), именно MMP14 запускает формирование новой ткани легких.
При избирательной инактивации рецепторов VEGF и FGF-2 в клетках эндотелия, из-за отсутствия MMP14, регенерации легкого не происходило. В то же время трансплантация таким животным нормальных эндотелиальных клеток восстанавливала продукцию MMP14, запускающую формирование новых функциональных альвеол.
В будущем исследователи собираются расшифровать первичные сигналы, обеспечивающие начальный этап активации эндотелия легочных сосудов. Они также планируют выяснить, имеют ли место выявленные ими процессы в легких человека.
В комплексе результаты двух исследований открывают новые перспективы в лечении тяжелых хронических заболеваний легких, ухудшающих качество жизни огромного количества людей и являющихся одной из основных причин смертности.
Статьи Pooja A. Kumar et al. Distal Airway Stem Cells Yield Alveoli In Vitro and during Lung Regeneration following H1N1 Influenza Infection и Bi-Sen Ding et al. Endothelial-Derived Angiocrine Signals Induce and Sustain Regenerative Lung Alveolarization опубликованы в журнале Cell.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Weill Cornell Medical College: Lung Regeneration Closer to Reality With New Discovery by Weill Cornell Medical College Researchers и Harvard Medical School: Lung Stem Cells Offer Therapeutic Clues.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
01.10.2011