Утопить в собственном мусоре
Группа исследователей из Института фундаментальных наук и Ульсанского национального института науки и технологии, Южная Корея, открыла новый подход для выборочного уничтожения нескольких типов раковых клеток.
Лизосомы представляют собой пузырьки, заполненные большим количеством ферментов и кислотами, которые разрушают и перерабатывают поврежденные и нежелательные клеточные компоненты. Другими словами, они одновременно являются и контейнером для отходов, и центром переработки. Как правило, лизосомы избавляются от побочных продуктов процесса разложения путем высвобождения своего содержимого за пределы клетки. Разрушение стенок лизосом и высвобождение их токсичного содержимого внутри клетки приводит к повреждению клеточных компонентов, которые невозможно восстановить, и в крайних случаях вызывает гибель клетки.
Поскольку лизосомы раковых клеток легче повредить, чем лизосомы нормальных клеток, исследователи оценили возможность использования данной стратегии в качестве многообещающей альтернативы для терапии рака, устойчивого к традиционным методам лечения. Сложность заключалась в том, что на лизосомы могут воздействовать только несколько потенциальных терапевтических средств, и у большинства из них отсутствует селективность в отношении рака.
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Nanotechnology, показывает, что наночастицы, покрытые смесью положительно и отрицательно заряженных молекул, могут избирательно убивать раковые клетки, воздействуя на их лизосомы. Гибель раковых клеток является следствием каскада явлений транспорта и агрегации, начиная с образования небольших кластеров наночастиц на поверхности клеток и заканчивая сборкой кристаллов наночастиц микронного размера внутри раковых лизосом. Кристаллы наночастиц вызывают лизосомальный отек, постепенную потерю целостности лизосомальных мембран и, наконец, гибель клеток.
Агрегация наночастиц со смешанным зарядом поддерживается кислой средой, типичной для раковых клеток. Незлокачественные клетки также усваивают наночастицы со смешанным зарядом, но их агрегация ограничена, и наночастицы быстро покидают эти клетки.
Группа сравнила тринадцать различных линий клеток саркомы, меланомы, рака молочной железы и легких с четырьмя типами нераковых клеток. Наночастицы были эффективны против всех тринадцати раковых линий, не нанося вреда нормальным клеткам.
Наночастицы со смешанным зарядом дестабилизируют лизосомы раковых клеток и избирательно уничтожают их. Гистограммы в нижнем ряду показывают, что наночастицы со смешанным зарядом избирательно убивают тринадцать линий раковых клеток (справа), не нанося вреда четырем нормальным типам и линиям клеток эпителия или фибробластов (слева).
Агрегация наночастиц при их прохождении через эндолизосомную систему раковых клеток представляет собой сложный процесс. Исследователи обнаружили, что смесь наночастиц, содержащая лиганды с положительным и отрицательным зарядом (80% и 20%, соответственно), демонстрирует высокую селективность при раке, которая, вероятно, связана с чувствительностью к рН отрицательно заряженных лигандов. При низкой (кислой) pH, характерной для раковых клеток и раковых лизосом, эти лиганды протонируются и взаимодействуют с аналогичными лигандами на соседних наночастицах, способствуя их агрегации. Баланс между взаимным притяжением (связи между отрицательными лигандами и взаимодействия ядер наночастиц) и электростатическим отталкиванием между положительно заряженными лигандами на соседних частицах определяет степень агрегации наночастиц. В целом, взаимодействие наночастиц, сывороточных белков и внутренней среды клеток согласованно приводит к ослаблению раковых лизосом.
Кластеры наночастиц могут изменить липидный состав мембраны лизосом, повлиять на ее целостность и сделать менее механически устойчивой. Неожиданно группа также обнаружила, что некоторые белки, такие как сигнальные молекулы роста клеток mTORC1, вытесняются с поверхности содержащих наночастицы раковых лизосом. Это важно, потому что рост и деление раковых клеток происходит в присутствии mTORC1, а наночастицы отключают его в раковых клетках.
Наночастицы имеют примерно такой же размер, что и средняя молекула белка, и, следовательно, они слишком малы, чтобы их можно было увидеть при большинстве методов динамической микроскопии живых клеток, но можно наблюдать кристаллы, состоящие из нескольких наночастиц. Исследователи использовали комбинацию взаимодополняющих подходов, включая микроскопию в темном поле, конфокальную микроскопию и трансмиссионную электронную микроскопию, а также биохимический и вычислительный методы для полной оценки воздействия наночастиц смешанного заряда на лизосомальные органеллы.
Эффект агрегации наночастиц внутри лизосом. Изображение показывает траектории (белые) лизосом (красные) в раковых (слева) и нормальных (справа) клетках. Агрегаты наночастиц (зеленые) в раковых клетках ослабляют способность лизосом исследовать внутреннюю часть клетки. Масштабная линейка = 10 мкм.
Стратегия смешанного заряда может быть применена к другим типам наночастиц, таким как частицы на основе полимеров, дендримеры или наночастицы оксида железа.
Авторы намерены проверить эффективность наночастиц со смешанным зарядом против опухолей на животных моделях.
Статья M.Borkowska et al. Targeted crystallization of mixed-charge nanoparticles in lysosomes induces selective death of cancer cells опубликована в журнале Nature Nanotechnology.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Institute of Basic Science: Selective killing of cancer cells by cluttering their waste disposal system.