Белок сестрин – естественный замедлитель процессов старения
Ученые университета Калифорнии в Сан-Диего, работающие под руководством профессора фармакологии Майкла Карина (Michael Karin), идентифицировали белок сестрин (Sestrin), являющийся ингибитором процессов старения и развития ассоциированных с возрастом патологий у мух-дрозофил. Они также продемонстрировали, что сестрин, человеческий аналог которого обладает сходными структурой и биохимической функцией, необходим для функционирования сигнального механизма, выполняющего ключевую роль в регуляции процессов старения и метаболизма в целом.
Белки семейства сестринов представляют собой малые белки, в больших количествах синтезируемые клетками многих организмов в периоды стресса. Функции этих белков оставались загадкой до тех пор, пока группа профессора Карина не установила, что они являются активаторами аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы (AMP-dependent protein kinase, AMPK) и ингибиторами другой протеинкиназы, так называемой «мишени рапамицина» (Target of Rapamycin, TOR). Эти два фермента являются ключевыми компонентами сигнального механизма, выполняющего функцию центрального регулятора процессов старения и метаболизма у различных модельных организмов, в том числе у круглых червей Caenorhabditis elegans и плодовых мушек-дрозофил (Drosophila melanogaster), а также у млекопитающих.
АМФ-зависимая протеинкиназа активируется в условиях ограничения калорийности рациона – состояния, замедляющего процессы старения, – тогда как активность мишени рапамицина характерна, напротив, для ускоряющего процессы старения состояния переедания. Активация первого фермента подавляет функционирование второго, а способность соответствующим образом воздействующих на их работу препаратов замедлять процессы старения продемонстрирована на ряде модельных организмов, в том числе млекопитающих. Долгое время ученые не могли ответить на вопрос, каким образом организму удается поддерживать баланс активности этих двух ферментов, срыв которого чреват преждевременным старением. Кроме того, наличие трех отдельных генов, кодирующих белки семейства сестринов у млекопитающих, затруднило изучение их физиологических функций.
В своей последней работе авторы воспользовались тем фактом, что у мух-дрозофил при наличии всего лишь одного гена Sestrin опосредуемый его белком сигнальный механизм AMPK-TOR функционирует так же, как аналогичный механизм млекопитающих. С помощью комплекса генетических методов они инактивировали у дрозофил изучаемый ген и обнаружили, что, несмотря на отсутствие аномалий развития, у таких насекомых наблюдалась сниженная активность АМФ-зависимой протеинкиназы и гиперактивность мишени рапамицина, что подтвердило ключевую роль сестрина в регуляции изучаемого сигнального механизма. И, что еще более важно, вызванный отсутствием экспрессии гена Sestrin биохимический дисбаланс вызывал у сравнительно молодых насекомых развитие ряда типичных возрастных патологий, в том числе накопление жира, сердечную аритмию и дегенерацию мышечной ткани.
После этого исследователи продемонстрировали, что добавление в корм генетически модифицированных дрозофил препаратов, активирующих активность АМФ-зависимой протеинкиназы или ингибирующих мишень рапамицина, предотвращает развитие большинства симптомов раннего старения. Они также установили, что чрезмерная активация мишени рапамицина нарушает механизм аутофагии, с помощью которого клетки утилизируют поврежденные органеллы, в том числе митохондрии. По мере старения эффективность работы митохондрий падает, и они начинают продуцировать большое количество активных форм кислорода (свободных радикалов), что ведет к повреждению тканей и их преждевременному старению. Эти процессы были наиболее заметны в сердечной и скелетной мышцах, клетки которых потребляют много энергии и, соответственно, содержат огромное количество митохондрий.
Добавление в корм насекомых витамина Е, обладающего антиоксидантными свойствами и нейтрализующего свободные радикалы, предотвращало преждевременную дегенерацию сердечной и скелетной мускулатуры насекомых.
В будущем ученые планируют заняться изучением участия белков семейства сестринов в регуляции процессов старения и метаболизма млекопитающих. Они также планируют проверить, могут ли дефекты экспрессии кодирующих эти белки генов пролить свет на непонятные на сегодняшний день механизмы развития ряда ассоциированных с возрастом дегенеративных заболеваний.
По словам профессора Карина, возможно, когда-нибудь аналоги сестринов можно будет использовать не только для профилактики возрастной дегенерации тканей, но и для лечения некоторых заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и саркопения.
Результаты работы опубликованы в журнале Science от 5 марта в статье Jun Hee Lee et al. «Sestrin as a Feedback Inhibitor of TOR That Prevents Age-Related Pathologies».
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily: Protein Shown to Be Natural Inhibitor of Aging in Fruit Fly Model.
09.03.2010