Друг и враг
В поисках молекулярных первопричин болезни Альцгеймера исследователи Вашингтонского университета, работающие под руководством профессора Дэвида Хольцмана (David Holtzman), идентифицировали очень интересный механизм, в зависимости от условий способствующий развитию заболевания или защищающий головной мозг от повреждений. Основным элементом этого механизма является ген TREM2, мутации которого могут значительно повышать риск развития болезни Альцгеймера у человека. На ранних стадиях заболевания варианты гена TREM2, ассоциированные с высоким риском ее развития, снижают способность иммунной системы защищать клетки головного мозга от токсичного бета-амилоида.
С другой стороны, оказалось, что на более поздних стадиях, когда ткань головного мозга уже усеяна токсичными скоплениями другого характерного для болезни Альцгеймера белка, известного как тау-протеин (tau), отсутствие в организме белкового продукта гена TREM2 защищает мозг от повреждений.
Бляшки из бета-амилоида начинают формироваться в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера за годы до появления характерных симптомов, таких как нарушения памяти и спутанность сознания. Судя по всему, сами амилоидные бляшки практически не причиняют вреда, так как многие люди сохраняют ясное сознание даже при наличии большого их количества в мозге. Однако присутствие скоплений бета-амилоида повышает риск формирования «клубков» из спутанных тяжей тау-белка, являющихся реальной причиной повреждений. Клетки мозга начинают гибнуть именно в регионах, содержащих такие агрегаты тау-белка.
В ткани головного мозга белок TREM2 идентифицируется только на поверхности иммунных клеток микроглии. В экспериментах на мышах авторы продемонстрировали, что при его отсутствии иммунные клетки утрачивают способность генерировать энергию, необходимую им для предотвращения формирования амилоидных бляшек.
Для изучения влияния TREM2 на тау-белок они использовали генетически модифицированных мышей, несущих мутантную форму человеческого белка тау, склонную к формированию токсичных тяжей. Они удалили ген TREM2 у части мышей. В результате токсичные тяжи сформировались у всех животных, при этом только часть из них имели белок TREM2 на клетках микроглии.
В 9-месячном возрасте головной мозг мышей, имеющих и тау-тяжи и белок TREM2, визуально уменьшился в размере, при этом особенно пострадали регионы, ответственные за память. В то же время у не имеющих белка TREM2 мышей повреждения были значительно менее выраженными.
К своему удивлению исследователи обнаружили, что количество тау-тяжей в головном мозге мышей двух групп практически не отличалось. Вместо этого ключевое отличие заключалось в реакции иммунных клеток на эти тяжи. Микроглия животных, имеющих белок TREM2, активно высвобождала соединения, которые в определенных условиях помогают в борьбе с заболеванием, однако в данном случае они преимущественно вызывали повреждения и гибель окружающих нейронов. Микроглия не имеющих белка TREM2 мышей была намного менее активной, а нейроны – относительно сохранными.
Иммунные клетки (красного цвета) более активны в ткани головного мозга мышей, имеющих ген TREM2 (слева), чем в головном мозге животных, не имеющих его (справа).
На протяжении многих лет врачи пытались лечить болезнь Альцгеймера путем воздействия на амилоидные бляшки или тау-тяжи, однако ни один из терапевтических подходов не оказался эффективным. Четыре года назад идентификация гена TREM2 как основного фактора риска развития заболевания предоставила специалистам новые перспективы в борьбе с заболеванием.
Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что попытки лечить болезнь Альцгеймера путем воздействия на функцию TREM2 и активацию микроглии может оказаться гораздо более сложной задачей, чем кажется на первый взгляд.
Вполне возможно, что активацию микроглии следует применять в начале заболевания, когда в ткани мозга только начинают откладываться амилоидные бляшки. А на более поздних стадиях, когда уже проявляются клинические симптомы, более целесообразным видится подавление активности микроглии. Однако до начала клинических исследований эти идеи необходимо детально протестировать на животных моделях.
Статья Leyns C et al. TREM2 deficiency attenuates neuroinflammation and protects against neurodegeneration in a mouse model of tauopathy опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Washington University School of Medicine: Alzheimer’s gene poses both risk — and benefits.