Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • AI_Conference
  • Vitacoin

Ламинопатии и процесс старения

Проблема генетического контроля продолжительности жизни и процесса старения имеет много граней, одна из них высветилась при изучении наследственных заболеваний, входящих в группу ламинопатий. Ламинопатии представляют собой группу наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в генах, кодирующих белки ядерной ламины, которая входит в состав оболочки ядра клетки и играет важную роль в поддержании её ригидности.

Ядерная оболочка включает двухслойную ядерную мембрану, состоящую из наружного и внутреннего слоёв, комплекса ядерных пор и ядерной ламины, находящейся под поверхностью внутренней мембраны ядра. Первоначально ламину обнаружили в виде фиброзного компонента ядра, состоящего из филаментов, соответствующих по размеру промежуточным филаментам (10-13 нм) [промежуточные филаменты (intermediate filaments – IF) являются элементами цитоскелетных структур многоклеточных и встречаются как в цитоплазме, так и в ядре]. Структурные особенности филамент ламины определяются образующими их белками, названных ламинами.

Ламины относятся к суперсемейству белков IF, 5-ая группа (остальные 4 группы являются цитоплазматическими) и, благодаря своим структурным особенностям, способны претерпевать посттрансляционную модификацию. Число белков ламинов, обнаруженных у различных многоклеточных, варьирует. У человека (и других млекопитающих) имеется 3 гена, которые кодируют 7 различных белков. Эти белки разделят на два типа – А-тип и В-тип, которые различаются по генетическому контролю, способу синтеза, характеру экспрессии  и другим особенностям (таблица 1 – по C.J. Hutchison, 2002 с изменениями).

 Тип ламина

Ламин

Ген

Синтез

Экспрессия

А- тип

A, AD10*, C

LMNA

Альтернативный  сплайсинг

Дифференцированные клетки

C2

LMNA

Альтернативный  сплайсинг

Зародышевая линия (спермоспецифичная экспрессия)

В-тип

B1

LMNB1

Продукт гена LMNB1

Большинство клеток

B2

LMNB2

Альтернативный  сплайсинг

Большинство клеток

B3

LMNB2

Альтернативный  сплайсинг

Только в сперматоцитах

* - этот ламин был обнаружен также и в некоторых линиях опухолевых клеток.

[Альтернативный сплайсинг – это контролируемая "перекройка" молекул матричных РНК (мРНК), считанных с одного гена, сопровождается соединением экзонов гена в разных комбинациях с образованием различных зрелых молекул мРНК, это обеспечивает кодирование одним геном различных конечных продуктов и является одним из основных механизмов порождения белкового разнообразия у высших эукариот.]

Экспрессия ламинов В1 и В2 наблюдается в большинстве клеток как у эмбрионов, так и у взрослых организмов. От них зависит целостность ядра, выживание клеток и нормальное развитие. Ламины типа А имеют иной характер экспрессии, который коррелирует с дифференцировкой клеток. Благодаря этому возникло предположение, что ламины В-типа определяют жизнеспособность организма в то время, как ламины типа А имеют более специализированные функции. Имеются доказательства об участии ламинов в процессах транскрипции и пост-транскрипционном процессинге РНК.

В последнее десятилетие обнаружена связь мутаций в LMNA с целым рядом клинически разнообразных болезней, которые объединяют в группу ламинопатий. Активизация исследований в этом направлении привела к значительному всплеску публикаций: только в 2005 году их число превысило 200. При ламинопатиях наблюдают нарушения, приводящие к изменению структуры поперечно-полосатых мышц и ожирению, к полинейропатии, липодистрофии, кардиомиопатии, способствующие развитию резистентности к инсулину, кожным нарушениям и т.д.

Но наиболее драматическим фенотипом, вызываемым мутациями в LMNA и последующим нарушением сплайсинга,  является прогерия, или синдром преждевременного старения – синдром Хатчинсона-Гилфорда. Присутствие в клеточном ядре дефектного ламина приводит ко множеству патологических изменений: резко снижается в ядре содержание ряда белков, ядерная оболочка сморщивается, нарушается процесс репарации ошибок, возникающих при синтезе ДНК. В итоге клетки теряют способность делиться, не происходит замещение погибших клеток новыми, что приводит к преждевременному старению организма. Эти больные не доживают до 20 лет и имеют уже в10-12 лет вид маленьких древних стариков.

Настоящим бумом явилось сообщение P. Scaffidi и T. Misteli  в журнале Science (2006), которые показали, что ген LMNА имеет самое непосредственное отношение не только к развитию синдрома прогерии, но и к процессу «нормального» (не ускоренного - физиологического) старения. Учёные обнаружили, что неправильный сплайсинг ламиновой информационной РНК происходит не только у больных прогерией, но и у здоровых людей, но со значительно меньшей частотой. Хотя количество дефектного ламина с возрастом не возрастает, но со временем (у пожилых людей) в клетках наблюдаются изменения, аналогичные таковым у больных прогерией. В эксперименте на фибробластах, взятых у старых людей, было показано, что подавление неправильного сплайсинга приводило к омоложению клеток.

В экспериментальном исследовании на животных, проводимом группой учёных из США и Швеции под руководством L.G. Fong, было показано, что для нормального функционирования оболочек ядра и предотвращения преждевременного старения организма, прежде всего, обязательно присутствие ламина С.

В сообщении группы учёных из Массачусетского университета (июль 2007) представлен интересный факт: мутации гене LMNB1 приводили к тому, что ось ядра в клетках меняла своё положение и в результате наблюдали вращение ядер.  На подвижность цитоскелета эти мутации не влияли. Если в клетках мышей LMNB1 -/- исследователи экспрессировали кДНК дикого типа, то вращение ядер прекращалось. По предположению учёных ламин В1, возможно, выполняет якорную функцию, обеспечивая связь оболочки ядра с цитоскелетом. Мыши, дефектные по гену LMNB1 погибали на ранней стадии развития.

Таким образом, к настоящему моменту получены очень интересные и интригующие данные, указывающие на фундаментальное значение генов, контролирующих структуру и функцию ламинов. Однако влияние ламинов на жизнедеятельность и функционирование организма в целом ещё остаётся мало понятной и требует дальнейшего изучения. Возможно, это приведёт к обнаружению новых возможностей борьбы со старостью и откроет реальные пути  к активному долголетию.

Читать статьи по темам:

мутация наследственные болезни старение Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Всего один ген – и целая куча болезней

Уникальность белка XPD, необходимого для восстановления повреждений ДНК, заключается в том, что мутации в разных участках его гена лежат в основе трех заболеваний.

читать

В США открыли национальную программу по изучению безымянных болезней

Национальные институты здравоохранения США начинают программу по работе с пациентами, чьи заболевания столь редки, что до сих пор не имеют даже названия

читать

Отсеять мутантов

Организм высшего животного способен чрезвычайно эффективно избавляться от мутантных митохондрий: они исчезают уже через 2–6 поколений. Отбор нормальных митохондрий происходит женских половых клеток или на субклеточном уровне.

читать

Наследственные болезни: выявить можно уже сейчас, вылечить – еще не скоро

До недавнего времени были изучены преимущественно моногенные заболевания, возникающие при нарушении работы одного гена. Но большинство наследственных болезней связаны с одновременным нарушением работы нескольких генов и определённым воздействием внешней среды.

читать

Гены шизофрении ищут в горах

Ученые из группы генетической адаптации человека Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН пытаются идентифицировать гены, отвечающие за хронические заболевания, десятилетиями изучая представителей коренных народов Дагестана. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на генах, которые предопределяют возникновение шизофрении.

читать

Избегайте скучных выводов

Нобелевский лауреат, которому исполнилось 80 лет, подчеркнул, что он никогда не терял интереса к науке. При этом, к удивлению многих, Уотсон заявил, что практически не занимался ею все те годы, пока руководил лабораторией.

читать