Митохондрии в старении, часть 1

Механизмы и предпосылки

Josh Mitteldorf, Mitochondria in Aging, I: Mechanisms and Background
Ссылки см. в оригинале статьи
Перевод: Евгения Рябцева

Популярная теория, предложенная поколение назад, гласит, что причиной старения являются окислительные повреждения, берущие начало в митохондриях. Каждая клетка организма имеет сотни и тысячи митохондрий, внутри которых происходит высокоэнергетический химический процесс, токсичным побочным продуктом которого являются активные формы кислорода (АФК). Предположительно нейтрализация АФК может остановить процесс старения.

Митохондриальная свободно-радикальная теория имеет непрочную теоретическую основу, и антиоксиданты не увеличивают продолжительность жизни. Тем не менее, митохондрии вовлечены в процесс старения. Исторически митохондрии выступали в роли медиаторов первых сложных организмов с запрограммированной гибелью более миллиарда лет назад, и они сохраняют роль в обработке сигналов регуляции продолжительности жизни. Любопытно, что, несмотря на то, что по организму рассредоточен квадрильон (миллион в четвертой степени) митохондрий, они в определенной степени функционируют как единый орган, посылающий скоординированные сигналы, регулирующие влияющие на процесс старения метаболизм.

Митохондрии есть в клетках всех растений и животных – сотни или тысячи миниатюрных электростанций в каждой клетке. Они сжигают углеводы и продуцируют электрохимическую энергию, пригодную для использования клеткой. Сейчас они преданные и жизненно необходимые слуги. Но это не всегда было так. Больше миллиарда лет назад митохондрии проникли внутрь клеток как бактерии-захватчики. Несмотря на то, что их «приручение» произошло очень давно, митохондрии сохраняют часть своей автономности в память о прошлом. Они имеют собственную ДНК. Подобно бактериальной, митохондриальная ДНК имеет форму петли, больше напоминающей плазмиду, чем хромосому. Каждая митохондрия содержит несколько копий плазмиды.

Со своего патологического прошлого митохондрии сохраняют способность уничтожать клетку. Этот упорядоченный процесс известен как апоптоз – запрограммированная клеточная гибель. Митохондрии не играют роль судей, приговаривающих клетки к гибели, они только приводят приговор в исполнение под действием внешних сигналов.

Старение организма как целого координируется централизованно, однако природа и локализация управляющих соответствующими процессами «часов» остается главной нерешенной проблемой. Коммуникация по поводу возрастного статуса организма осуществляется с помощью высвобождающихся в кровь сигнальных молекул, на которые ткани реагируют соответствующим образом. Митохондрии не только улавливают эти сигналы, но и участвуют в процессе, также высвобождая в кровоток свои собственные сигналы. Уровень апоптоза повышается по мере старения. Наряду с воспалением он является первичным локальным режимом процесса саморазрушения, коим является старение. Посредством апоптоза организм утрачивает слишком много здоровых и функциональных клеток и митохондрии являются непосредственной причиной их гибели.

Сигналы – вверх, вниз и в стороны

Общую картину можно описать следующим образом: митохондрии получают приказы из ядра клетки, где хранится почти вся ее ДНК. Факторы транскрипции, определяющие, какие из митохондриальных генов экспрессируются, находятся в ядре. Помимо этого существует обратная связь – сигнальные механизмы, с помощью которых митохондрии передают в ядро информацию о состоянии собственного здоровья и об уровне энергетического метаболизма клетки в целом. Ядро реагирует на это изменениями транскрипции, основанными на информации, получаемой от митохондрий.

Считается, что разнообразные положительные эффекты низкокалорийной диеты и, возможно, физических упражнений обусловлены сигналами митохондрий.

Кроме отправки и получения сигналов из клеточного ядра митохондрии общаются между собой. Они согласованно функционируют внутри клетки, а также генерируют гормоны, переносимые кровотоком, для общения с отдаленными клетками и их митохондриями.

Митохондрии и рак

Раковые клетки имеют дефектный митохондриальный метаболизм. Они сжигают углеводы не с помощью обычного высокоэффективного механизма, потребляющего максимальное количество кислорода, а путем ферментации – анаэробного расщепления углеводов. Злокачественные клетки используют этот механизм даже в условиях избытка кислорода, несмотря на то, что он производит значительно меньше энергии в расчете на молекулу углевода. Эти клетки испытывают недостаток энергии и поглощают углеводы в больших количествах. (Позитронно-эмиссионная томография позволяет визуализировать опухоли на основании данных о количестве потребляемых углеводов.) Соблюдение диеты с очень низким содержанием углеводов является своего рода противоопухолевой терапией.

90 лет назад лауреат Нобелевской премии и выдающийся мыслитель в области биомедицине Отто Варбург (Otto Warburg) выдвинул гипотезу, согласно которой митохондрии с нарушенным метаболизмом глюкозы являются первопричиной развития рака. Традиционно принято считать, что рак начинается с мутаций, ведущих к неконтролируемому росту и пролиферации клеток, однако согласно метаболической теории рака мутации и пролиферация вторичны по отношению к данному сдвигу митохондриальной химии.

На сегодняшний день сторонники теории Варбурга составляют небольшое, но полное энтузиазма меньшинство, оперирующее фактами и аргументами, еще не проанализированными автором статьи. Однако весьма впечатляет тот факт, что при трансплантации ядра раковой клетки в здоровую клетку последняя остается здоровой, тогда как злокачественная клетка остается злокачественной после трансплантации ядра здоровой клетки. Это является весьма убедительным доказательством того, что первоисточник рака находится не в хромосомах ядра.

Уменьшение пула и эффективности митохондрий и увеличение количества токсичных отходов с возрастом

По мере старения количество митохондрий в клетках человека уменьшается, что, по всей вероятности, взаимосвязано со снижением мышечной силы и выносливости, а также энергетики органа, потребляющего энергию наиболее интенсивно, – головного мозга. Эта взаимосвязь настолько тонка, что, несмотря на десятилетия работы придерживающихся ее исследователей, в ней до сих пор не удалось полностью разобраться. Учитывая то, что митохондрии опосредуют апоптоз, логично предположить, что гибель мышечных и нервных клеток в преклонном возрасте (происходящая, по крайней мере, частично за счет апоптоза) также опосредуется митохондриями.

Существующую проблему можно описать следующим образом: наши митохондрии утрачивают эффективность по мере старения. Они дают нашим клеткам меньше энергии и генерируют больше активных форм кислорода. Одновременно клетки синтезируют меньше естественных антиоксидантов, защищающих их от активных форм кислорода. Концентрации глутатиона, убихинона и супероксиддисмутазы снижаются с возрастом. Это является одним из механизмов самоуничтожения организма. Окислительные повреждения накапливаются в старом, но не в молодом организме. Окислительные повреждения также могут способствовать укорочению теломер.

Каким-то образом активные формы кислорода, продуцируемые дефектными митохондриями, производят накапливающиеся повреждения, тогда как те же соединения, генерируемые клетками во время физических упражнений, выступают в роли сигнала, стимулирующего процессы восстановления в организме, что положительно сказывается на состоянии здоровья. На сегодняшнем этапе грань между этими двумя механизмами неясна. Возможно, причина бесполезности антиоксидантов для увеличения продолжительности жизни кроется в том, что они нарушают сигнальную функцию активных форм кислорода.

Наиболее детально описанным механизмом износа митохондрий является появление в их ДНК мутаций. Непонятность ситуации заключается не в том, что митохондрии накапливают мутации на протяжении жизни организма, а в том, что они не накапливают их из поколения в поколение (через половые клетки). Митохондрии пролиферируют клонально без полового размножения, при котором гены перетасовываются в множество комбинаций таким образом, что хорошие гены могут быть отделены от мутировавших и последние могут элиминироваться до того, как будут встроены в геном. Каким образом не имеющим полового размножения митохондриям удалось избежать накопления мутаций на протяжении миллионов лет? И если им в целом действительно удалось избежать накопления мутаций на протяжении миллионов лет, то почему они не могут избежать этого на протяжении нескольких десятилетий, отпущенных человеческому организму.

Являются ли мутации митохондриальной ДНК причиной старения?

Митохондриальные мутации накапливаются с возрастом. Генетически модифицированные мыши, имеющие дефект гена, ответственного за репликацию митохондриальной (но не ядерной) ДНК, стареют быстрее и умирают раньше обычных животных. Этот факт считался доказательством того, что митохондриальные мутации являются фактором старения, однако это совсем не обязательно так. В действительности митохондрии хорошо функционируют и обладают высокой толерантностью к генетическим ошибкам. На сегодняшний день неясно, могут ли высокие уровни митохондриальных мутаций у стареющих людей быть причиной серьезных проблем или даже связаны ли мутации с общим угасанием митохондриальной функции по мере старения. Альтернативным объяснением для мышей-митомутантов является тот факт, что они имеют нарушения развития уже в периоде внутриутробного развития, что может приводить к преждевременному старению даже без накопления мутаций в ДНК митохондрий.

Мыши с мутациями в митохондриальной ДНК.

Стволовые клетки продолжают делиться и давать начало новым дифференцированным клеткам на протяжении всей жизни животного. Судя по всему, они обладают механизмами минимизации вреда, причиняемого митохондриальными мутациями. Согласно проведенным наблюдениям, стволовые клетки сохраняют для себя лучшие митохондрии и передают поврежденные органеллы клеткам, имеющим ограниченную продолжительность жизни. Это помогает избежать роста числа ошибок и идет на пользу организму в целом. Интересен тот факт, что у почкующихся дрожжей материнские клетки поступают противоположным образом – они сохраняют свои поврежденные митохондрии и передают наиболее интактные органеллы своим дочерним клеткам. Есть данные, подтверждающие, что самки млекопитающих также отбирают лучшие митохондрии для того, чтобы передать их своим дочерям через яйцеклетки. Другими словами, несмотря на то, что такое поведение противоположно поведению стволовых клеток, обе модели адаптивны и отвечают долгосрочным интересам организма и его потомков.

В сумме возрастное повышение уровней окислительных повреждений и продукции активных форм кислорода относительно невелико и является недостаточным для объяснения тяжелых физиологических нарушений, развивающихся в процессе старения. В соответствии с данной гипотезой, отсутствие четкой корреляции между окислительным стрессом и долголетием для разных видов также свидетельствует о том, что окислительные повреждения не играют важной роли в развитии возрастных болезней (в том числе заболеваний сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета) и старении. Данные, полученные в экспериментах на мышах с мутациями в митохондриальной ДНК, свидетельствуют о том, что мутации в ДНК митохондрий соматических клеток могут приводить к развитию прогероидных (ассоциированных с преждевременным старением) фенотипов в отсутствие повышения уровня окислительного стресса. Это свидетельствует о способности вызывающих биоэнергетическую недостаточность мутаций митохондриальной ДНК запускать процесс старения, однако это не доказано, так как у таких мышей серьезные нарушения развиваются уже в периоде внутриутробного развития. На сегодняшний день не имеется убедительных доказательств того, что в целом низкие уровни мутаций митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих запускают процесс нормального старения. Одним из методов экспериментального решения этой проблемы является создание анти-мутантных животных моделей для выяснения возможности увеличения продолжительности жизни за счет снижения частоты возникновения мутаций митохондриальной ДНК.

Загадка эволюции митохондрий

Митохондрии размножаются клонально, как бактерии. Фактически все митохондрии в организме наследуются от одной материнской яйцеклетки, которая получает их от своей матери, и далее наследование митохондрий происходит исключительно по женской линии. Как же тогда дефекты не накапливаются в митохондриальном геноме?

Насколько известно автору, механизм поддержания целостности митохондриального генома на сегодняшний день неясен. Известно, что количество мутаций в митохондриальной ДНК с возрастом в одних тканях увеличивается, а в других – нет. Например, возрастное ухудшение слуха может быть связано с дефектами ДНК митохондрий нейронов.

На протяжении миллионов лет митохондрии не утрачивают своей генетической целостности, несмотря на то, что митохондриальный геном эволюционирует быстрее ядерного, а представители разных видов имеют разные митохондриальные геномы. Непонятно, каким образом губительные мутации в ДНК митохондрий аккумулируются в течения десятилетий, но не накапливаются на протяжении эпох.

По мнению автора, этот факт является убедительным доказательством в пользу существования механизма, регулирующего эволюцию митохондриального генома. Возможно, он подразумевает происходящий внутри клетки отбор эффективно функционирующих митохондрий для репродукции. Клетка выступает в роли лаборатории, осуществляющей селекцию митохондрий по определенным признакам, которые она находит наиболее полезными. Вероятно, существует также обмен генами между различными плазмидами внутри одной митохондрии и между разными митохондриями, так как на протяжении жизни клетки они иногда сливаются (предположение автора).

Что же происходит?

Автор придерживается мнения, что старение является не рассредоточенным по организму процессом локального возникновения повреждений, а центрально регулируемым процессом. Однако митохондрии настолько «нецентральны», насколько это возможно. Квадриллион митохондрий в организме человека разбросаны по всем клеткам организма, за исключением эритроцитов.

Митохондрии взаимодействуют между собой внутри клетки. Они сливаются и размножаются, согласуя свои действия между собой и с клеточным ядром. Согласно последним данным, они передают сигналы через кровоток (подробнее в следующей публикации). Могут ли они функционировать как один орган, рассредоточенный по всему организму? Может быть. Определяя уровень энергопотребления организма и эффективно снабжая его энергией, они посылают сигналы, вовлеченные в формирование продолжительности жизни.

Очень может быть, что процесс старения координируется несколькими биологическими часами (централизованными, такими как супрахиазматическое ядро и тимус, или рассредоточенными, как теломеры и профили метилирования), и митохондрии не относятся к этим часам. Однако они являются важными промежуточными звеньями. Согласно старым представлениям, митохондрии генерируют энергию и повреждающие ткани активные формы кислорода. А согласно новым – они являются центрами передачи сигналов, которые, вполне возможно, регулируются в соответствии с информацией «из первых рук» об энергетическом статусе организма, которой располагают митохондрии.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru